海洋環(huán)境具有高鹽度、高壓、低溫和寡營養(yǎng)等不同于陸地環(huán)境的特點，孕育了富饒的生物資源。海洋生物在新陳代謝、生存方式、信息傳遞和適應(yīng)機制等方面具有顯著的特點。而作為海洋物種多樣性關(guān)鍵組成部分的海洋微生物，在長期的生物進化過程中也產(chǎn)生了與陸生生物不同的基因多樣性和代謝多樣性，提高了海洋微生物產(chǎn)生結(jié)構(gòu)新穎且活性良好的藥物先導化合物的幾率。其中，作為海洋微生物重要成員之一的海洋放線菌能產(chǎn)生種類多樣且活性獨特的次級代謝產(chǎn)物，一直被認為是海洋來源天然產(chǎn)物的重要生產(chǎn)者。

近日，中國科學院南海海洋研究所的研究團隊在美國化學會期刊《有機化學通訊》上發(fā)表了新成果，從海綿放線菌NocardiopsisdassonvilleiSCSIO40065中發(fā)現(xiàn)了兩個具有抑菌和抗腫瘤生物活性的新穎硫代稠環(huán)生物堿類化合物dassonmycins，并闡明了其化學結(jié)構(gòu)，具有罕見的6/6/6/6多環(huán)稠合萘醌[2,3-e]哌嗪[1,2-c]硫代嗎啉新骨架。這一研究拓展了生物堿類天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)類型，突顯了海綿來源的放線菌在發(fā)現(xiàn)新穎結(jié)構(gòu)的活性天然產(chǎn)物方面具有重要的研究價值。

海洋放線菌是海洋來源天然產(chǎn)物的重要生產(chǎn)者

天然產(chǎn)物是生物體內(nèi)產(chǎn)生的具有重要生理功能或生物活性的化學成分，一般也被稱為天然有機化合物。結(jié)構(gòu)新穎和活性作用獨特的天然產(chǎn)物是許多臨床藥物和新藥先導化合物的重要來源之一。

研究表明，海洋為人類提供了超過3萬個結(jié)構(gòu)新穎或活性良好的天然產(chǎn)物，且呈現(xiàn)出逐年遞增的趨勢。目前，已有18個海洋來源活性天然產(chǎn)物或其衍生物先后被美國、日本等多個國家藥品監(jiān)督管理部門批準作為抗腫瘤、抗病毒和抗菌藥物上市，包括頭孢菌素C、阿糖胞苷、阿糖腺苷、齊考諾肽、甲磺酸埃里克林、本妥昔單抗等。此外，還有20余種海洋候選新藥處于Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗。我國科學家在海洋藥物研發(fā)領(lǐng)域也作出了巨大的貢獻。

1928年，英國細菌學家AlexanderFleming從青霉菌中發(fā)現(xiàn)了具有抗革蘭氏陽性菌的青霉素，因此獲得了1945年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。青霉素的發(fā)現(xiàn)成為了微生物代謝產(chǎn)物應(yīng)用于臨床研究的一個里程碑，從此進入了從微生物中尋找新型藥物的新時代。1971年，中國科學家屠呦呦從中藥青蒿中發(fā)現(xiàn)并研制了用于治療瘧疾的青蒿素，拯救了數(shù)百萬人的性命。

次級代謝產(chǎn)物是微生物在一定生長時期產(chǎn)生的，對微生物自身生命活動無明確功能的物質(zhì)。微生物的次級代謝產(chǎn)物是天然產(chǎn)物的重要組成部分，是藥物以及前體藥物的重要來源之一。近年來，新型疾病和耐藥性致病菌的出現(xiàn)，使已有抗生素藥物的臨床療效不斷減弱，開發(fā)作用機制新穎或活性顯著的藥物顯得愈發(fā)重要。在海洋微生物中，海洋放線菌的次級代謝產(chǎn)物種類豐富多樣，結(jié)構(gòu)復雜，幾乎涵蓋了所有化合物類型。海洋放線菌作為活性先導化合物發(fā)現(xiàn)的熱門資源，吸引了廣大科研人員的高度關(guān)注。從海洋專屬放線菌Salinisporatropica中分離得到的salinosporamideA，對多種腫瘤細胞株表現(xiàn)出極強的細胞毒活性，并先后被美國FDA批準作為治療多發(fā)性骨髓瘤和惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤的孤兒藥進入Ⅲ期臨床試驗研究。從海洋疣孢菌Verrucosisporasp.中發(fā)現(xiàn)的abyssomicinC具有良好的抑制耐藥性金黃色葡萄球菌生長的生物活性，是文獻報道的第一個具有抑制對氨基苯甲酸生物合成活性的天然產(chǎn)物。

海綿共附生放線菌是海洋放線菌的重要組成部分

海綿是一種最原始的多細胞動物，化石記錄最早可追溯到寒武紀時期，至今已發(fā)展到一萬多種。作為一種營固著生長的多孔濾食性生物體，海綿極易受到海洋其它生物的捕獲和獵食，但卻能在殘酷的海洋環(huán)境中安然生存，可能是依賴于其獨特的化學防御策略。目前，從海綿提取物中分離得到的天然產(chǎn)物往往具有獨特的結(jié)構(gòu)骨架或顯著的生理功能，可應(yīng)用于藥物開發(fā)和作為有機合成或半合成化學中間體，具有作為藥物先導物的巨大潛力。

海綿共生微生物也可以產(chǎn)生結(jié)構(gòu)豐富多樣且具有重要藥用開發(fā)潛力的次級代謝產(chǎn)物，通過聚集在海綿體內(nèi)或釋放到環(huán)境中，在抵御捕食者、抗病原微生物和防附著等方面發(fā)揮著不可或缺的作用。此外，海綿的化學防御物質(zhì)也可能來源于共附生微生物群落分泌的代謝產(chǎn)物。許多證據(jù)表明海綿共附生微生物，尤其是海綿共附生放線菌，是化學結(jié)構(gòu)多樣且具有重要藥用開發(fā)潛力的次級代謝產(chǎn)物的真正生產(chǎn)者。目前，從海綿中分離鑒定的放線菌種類繁多，包括Streptomyces、Saccharomonospora、Pseudonocardia和Nocardiopsis等。從海綿共附生放線菌中分離得到的天然產(chǎn)物也表現(xiàn)出結(jié)構(gòu)類型多樣且生物活性良好，包括吲哚生物堿、二酮哌嗪、聚酮和α-吡喃酮等。

海綿共生放線菌來源的，結(jié)構(gòu)新穎且活性顯著次級代謝產(chǎn)物的挖掘和發(fā)現(xiàn)具有一定的價值和意義，值得科研工作者為之不斷付出心血和汗水。

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