作者 | 孟凌霄

小小的磁力，能用來精準(zhǔn)控制腦中的細(xì)胞？

這種新技術(shù)也許不再是天方夜譚。英國倫敦大學(xué)學(xué)院的科學(xué)家們實(shí)現(xiàn)利用磁場(chǎng)和微觀的磁性粒子，遠(yuǎn)程激活大鼠腦中的星形膠質(zhì)細(xì)胞。這一發(fā)現(xiàn)很有可能開發(fā)一類非侵入性療法，用于治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病。

倫敦大學(xué)學(xué)院的華人學(xué)者余逸超近日以第一作者身份，在Advanced Science（《先進(jìn)科學(xué)》）上發(fā)表論文，該期刊最新影響因子為16.806。

本研究的通訊作者、倫敦大學(xué)學(xué)院高級(jí)生物醫(yī)學(xué)成像中心主任Mark Lythgoe評(píng)價(jià)稱，與現(xiàn)有方法相比，這項(xiàng)“磁力刺激”的技術(shù)利用了星形膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)機(jī)械力的顯著敏感性，既不需要進(jìn)行基因改造，也不需要植入設(shè)備，具有很高的臨床前景。

尋找操控大腦細(xì)胞的新技術(shù)

通常來說，傳統(tǒng)化學(xué)藥物是全身給藥且作用緩慢，也不能實(shí)現(xiàn)對(duì)腦部快速和精確的控制。那么，有沒有一種方式能實(shí)現(xiàn)對(duì)特定細(xì)胞的“百發(fā)百中，指哪打哪”？

光遺傳學(xué)的概念似乎能實(shí)現(xiàn)這樣的效果。余逸超談起初識(shí)光遺傳學(xué)時(shí)的興奮，他看到研究人員通過激光控制小鼠運(yùn)動(dòng)腦區(qū)，“視覺沖擊太大了！不打光，小鼠正常隨機(jī)跑；打光，小鼠繞圈規(guī)律跑。”

這項(xiàng)技術(shù)融合了光學(xué)和遺傳學(xué)的技術(shù)，能精準(zhǔn)控制特定細(xì)胞在空間與時(shí)間上的活動(dòng)。2010年光遺傳學(xué)被Nature Methods選為年度方法，同年被Science認(rèn)為是近十年來的突破之一。

然而，余逸超和許多神經(jīng)科學(xué)研究者認(rèn)為，光遺傳學(xué)通常需要將光纖植入大腦，具有高度侵入性。另外，光遺傳學(xué)和化學(xué)遺傳學(xué)都需要引入外源蛋白，這增加了通過醫(yī)療審查機(jī)構(gòu)審批的難度。因此，技術(shù)和倫理上的復(fù)雜性對(duì)這些方法的臨床應(yīng)用造成了阻礙。

余逸超就想，如果能研發(fā)一種和光遺傳學(xué)有同樣特定性效果，但不侵入大腦，不造成基因修飾的新技術(shù)該有多好。

于是，他把眼光投向星形膠質(zhì)細(xì)胞，星形膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng) (CNS) 中主要的膠質(zhì)細(xì)胞類型，聯(lián)系了神經(jīng)系統(tǒng)中的各個(gè)部分，并在大腦防御疾病和損傷方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。由于它們廣泛參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能，星形膠質(zhì)細(xì)胞與許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān)，包括神經(jīng)退行性疾病、癲癇、中風(fēng)和抑郁癥等。

同時(shí)，這種細(xì)胞本身對(duì)機(jī)械力非常敏感，不需要改變?nèi)魏位蚓湍苤苯涌刂破浠顒?dòng)。而磁力的來源——氧化鐵顆粒，已經(jīng)在臨床應(yīng)用至少二十年，具有很好的安全性。

二者的結(jié)合，也許未來能碰撞出不用開顱手術(shù)，不用基因修飾，直接作用于特定腦區(qū)的新技術(shù)。這種靈光乍現(xiàn)的好點(diǎn)子，可行性究竟有多高呢？

靈光乍現(xiàn)，可行嗎？

為檢測(cè)上述思路是否可行，余逸超和同事們首先在活體外培養(yǎng)星形膠質(zhì)細(xì)胞。

研究人員首先研究了星形膠質(zhì)細(xì)胞的磁力反應(yīng)閾值，發(fā)現(xiàn)觸發(fā)星形膠質(zhì)細(xì)胞的鈣離子和ATP信號(hào)傳導(dǎo)所需的最小應(yīng)力為0.32Pa。

為了讓氧化鐵顆粒與星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生一對(duì)一的磁力關(guān)系，研究人員通過特定化學(xué)反應(yīng)將一種能識(shí)別星形膠質(zhì)細(xì)胞表面特定抗原（特異性膜蛋白谷氨酸-天冬氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白）的抗體附著在了氧化鐵顆粒上，從而導(dǎo)向它們優(yōu)先綁定于星形膠質(zhì)細(xì)胞的細(xì)胞膜。

接下來，氧化鐵顆粒的尺寸成為關(guān)鍵問題。

氧化鐵顆粒的大小在很大程度決定了磁力大?。侯w粒的體積越大，相同磁場(chǎng)所能施加的磁力也越大。但在腦組織的活體環(huán)境中，氧化鐵顆粒的尺寸越大，把它送到目的地并使其有合理分布的難度就越大。

這樣一來，就需要在這兩者之間找到一種平衡。

余逸超評(píng)估了四種類型的氧化鐵顆粒，其標(biāo)稱尺寸范圍從100nm到超過10µm，獲得每種類型的圖像和磁化曲線。當(dāng)星形膠質(zhì)細(xì)胞受到刺激時(shí)，它們會(huì)釋放三磷酸腺苷（ATP）信號(hào)分子，并且細(xì)胞內(nèi)的鈣離子濃度會(huì)顯著升高。通過測(cè)量培養(yǎng)液中ATP的濃度，以及運(yùn)用對(duì)鈣離子濃度敏感的熒光色素，研究人員能有效地判斷星形膠質(zhì)細(xì)胞是否被激活。

余逸超回憶起，通過改變實(shí)驗(yàn)中不同變量——特別是氧化鐵顆粒的濃度——他發(fā)現(xiàn)一種500nm的氧化鐵顆粒在超過一定濃度時(shí)，可以被用來有效地刺激星形膠質(zhì)細(xì)胞。余逸超說，第一次在設(shè)備中觀察到用這種氧化鐵顆粒造成ATP濃度和細(xì)胞內(nèi)的鈣離子濃度顯著上升時(shí)非常興奮，因?yàn)檫@意味著實(shí)驗(yàn)突破的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)已經(jīng)到來。

在粒子評(píng)估和選擇之后，余逸超轉(zhuǎn)向體內(nèi)星形膠質(zhì)細(xì)胞磁力反應(yīng)的可行性研究。研究人員運(yùn)用了兩種磁性裝置來對(duì)嚙齒動(dòng)物大腦施加磁場(chǎng)，包括一個(gè)特別設(shè)計(jì)的永磁體裝置和一個(gè)磁共振成像儀的邊緣磁場(chǎng)。

利用磁共振成像和免疫組織學(xué)技術(shù)，研究者首先確認(rèn)了被注射進(jìn)大鼠腦中的氧化鐵顆粒被送達(dá)了目標(biāo)腦區(qū)，能夠有選擇性地附著在星形膠質(zhì)細(xì)胞上，并能滯留至少一星期。

接下來，研究人員展示了當(dāng)強(qiáng)磁體被置于頭部附近時(shí)，產(chǎn)生在氧化鐵顆粒上的機(jī)械力能成功刺激星形膠質(zhì)細(xì)胞，使其釋放ATP信號(hào)分子，并影響目標(biāo)腦區(qū)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的活動(dòng)，造成生理指標(biāo)的變化。

這項(xiàng)“磁力刺激”的新技術(shù)巧妙避開了外來設(shè)備和基因，利用外部磁場(chǎng)和附著在星形膠質(zhì)細(xì)胞上微型磁性顆粒來實(shí)現(xiàn)對(duì)這類細(xì)胞的遠(yuǎn)程控制。因?yàn)樾切文z質(zhì)細(xì)胞在不同的腦區(qū)發(fā)揮著不同的作用，余逸超的設(shè)想是，未來也許能利用這項(xiàng)技術(shù)來控制特定的神經(jīng)系統(tǒng)功能，甚至逆轉(zhuǎn)某些功能障礙。比如，目前已經(jīng)有動(dòng)物模型中的實(shí)驗(yàn)指出，來源于星形膠質(zhì)細(xì)胞的ATP信號(hào)具有非常強(qiáng)烈的抗抑郁作用。

對(duì)于下一階段的研究，余逸超介紹他和合作伙伴們將探索如何不開顱就能把氧化鐵顆粒送到目標(biāo)腦區(qū)，以最大程度地減少這一技術(shù)的侵入性。他們?cè)O(shè)想的施行方式有點(diǎn)像輸液：首先使用常用的靜脈注射方法將氧化鐵顆粒送入血液循環(huán)，在它們通過心臟進(jìn)入腦循環(huán)后，研究人員將運(yùn)用特定技術(shù)暫時(shí)性地打開目標(biāo)腦區(qū)的血腦屏障，使得進(jìn)入那一腦區(qū)的氧化鐵顆?？梢源┻^腦血管與星形膠質(zhì)細(xì)胞結(jié)合，從而容許“磁力刺激”技術(shù)對(duì)其實(shí)現(xiàn)控制。

盡管具有很高的臨床前景，余逸超認(rèn)為這項(xiàng)研究目前仍在非常初步的階段。將氧化鐵送入特定腦區(qū)后，對(duì)星形膠質(zhì)細(xì)胞有效作用期是多久？除了抗抑郁外，這種方法還可能適用于哪些疾??？這些都是未來研究中有待發(fā)現(xiàn)的。

實(shí)驗(yàn)室也是“游樂場(chǎng)”

余逸超出生于青海省西寧市，在浙江省嘉興市長大，高中前往英國接受教育。

在劍橋大學(xué)就讀本科期間，余逸超對(duì)神經(jīng)科學(xué)，以及醫(yī)療成像技術(shù)的興趣與日俱增。2009年本科畢業(yè)后，他決定前往以神經(jīng)科學(xué)著稱的倫敦大學(xué)學(xué)院深造。目前，余逸超在倫敦大學(xué)學(xué)院高級(jí)生物醫(yī)學(xué)成像中心（CABI）擔(dān)任研究員。

這是世界上最先進(jìn)的生物醫(yī)學(xué)成像研究中心之一，其創(chuàng)始人和主任正是余逸超的博士導(dǎo)師Mark Lythgoe，他也是本次論文的通訊作者。Mark如此形容成像中心：“對(duì)于熱愛成像的人來說，這是一個(gè)游樂場(chǎng)。”

在這座“游樂場(chǎng)”中，導(dǎo)師Mark Lythgoe傾向于非傳統(tǒng)和風(fēng)險(xiǎn)更大的項(xiàng)目，這也鼓勵(lì)著余逸超探索靈感的可行性。余逸超的博士研究方向原本是磁共振成像，正是在導(dǎo)師的幫助和鼓勵(lì)下，將控制腦細(xì)胞的新技術(shù)引入研究。

余逸超

這種開放的、交叉學(xué)科的思維方式得益于科學(xué)與藝術(shù)的結(jié)合。余逸超在學(xué)生階段熱衷于戲劇創(chuàng)作，一直以編劇和制作人的身份活躍在戲劇社團(tuán)中，產(chǎn)出了多部原創(chuàng)劇作。

“做戲劇和做科研其實(shí)有很多共通之處：兩者都需要有一個(gè)好的點(diǎn)子作為起點(diǎn)，而將點(diǎn)子轉(zhuǎn)化為現(xiàn)實(shí)的過程都需要大量反復(fù)的思考和實(shí)踐。”在科研設(shè)計(jì)中，從靈光乍現(xiàn)的構(gòu)思，到實(shí)驗(yàn)的突破，以及落地到臨床使用的療法，這是一個(gè)非常漫長的過程。他也坦言，有些實(shí)驗(yàn)對(duì)時(shí)間和精力投入的要求非常大，有時(shí)連著一兩個(gè)月，每天都要在實(shí)驗(yàn)室十幾個(gè)小時(shí)。

對(duì)余逸超而言，未來的迷人之處可能正在于未知。科研之路常常是不可預(yù)料的，很難說到底能走到哪，但對(duì)解決問題的興趣總能產(chǎn)生源源不斷的力量和恒心，幫助科研人員度過難關(guān)。

參考資料：

1. Remote and Selective Control of Astrocytes by Magnetomechanical Stimulation

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202104194

2. Spotlight on Professor Mark Lythgoe

https://www.ucl.ac.uk/news/2021/oct/spotlight-professor-mark-lythgoe

3. Touch sensitive brain cells controlled by micromagnets

https://www.eurekalert.org/news-releases/944156

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