3月22日，中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院Miguel A. Esteban研究組開發(fā)了一種非轉(zhuǎn)基因、快速且可控的重編程方法，將人多能干細(xì)胞（PSC）誘導(dǎo)為全能性的8細(xì)胞期胚胎樣細(xì)胞（8CLC），相關(guān)論文成果發(fā)表在《自然》（Nature）雜志上。研究人員運(yùn)用單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)，分析確定了8CLC與人8細(xì)胞期胚胎的高度相似性，描繪了轉(zhuǎn)化過程的關(guān)鍵分子事件和基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，并進(jìn)一步評(píng)估了8CLC的分化能力。
人類受精卵形成初期，自身基因不表達(dá)，而需要依賴卵子攜帶的母源因子執(zhí)行細(xì)胞功能。隨著受精卵的不斷分裂，當(dāng)胚胎經(jīng)過3天的發(fā)育到達(dá)8細(xì)胞期時(shí)，母源因子逐漸降解消除，而胚胎自身的基因被激活，個(gè)體開始依賴自身的基因表達(dá)完成后續(xù)發(fā)育。8細(xì)胞期發(fā)生的該過程被稱作合子基因組激活，是胚胎發(fā)育的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，該過程的異?？芍苯訉?dǎo)致胚胎發(fā)育的停止。因此，研究8細(xì)胞期細(xì)胞調(diào)控機(jī)制的對(duì)于保證良好的早期胚胎發(fā)育有重要意義。
人8細(xì)胞樣細(xì)胞的誘導(dǎo)方法及其與體內(nèi)胚胎的比較 中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院供圖
該研究內(nèi)容符合國際倫理規(guī)范的要求，所有實(shí)驗(yàn)均經(jīng)過了嚴(yán)格的倫理審查。研究團(tuán)隊(duì)首先通過系統(tǒng)性的篩選，獲得了一個(gè)非轉(zhuǎn)基因、穩(wěn)定、快速的8CLC體外誘導(dǎo)培養(yǎng)基，建立了8CLC的誘導(dǎo)和提純方法。利用單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)，研究人員在多個(gè)誘導(dǎo)時(shí)間點(diǎn)完整的描繪了8細(xì)胞胚胎樣細(xì)胞誘導(dǎo)過程中基因表達(dá)和染色質(zhì)開放性的動(dòng)態(tài)變化，剖析了8CLC的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。最后，利用純化的8CLC，研究人員從滋養(yǎng)層細(xì)胞分化能力、模擬囊胚形成能力和畸胎瘤分化能力等方面系統(tǒng)評(píng)估了8CLC的分化潛能，證明其具有胚胎的三胚層和胚外的滋養(yǎng)層發(fā)育潛能，即具有全能性。8CLC在功能層面上與人類8細(xì)胞期細(xì)胞的分化能力契合，是研究人類早期胚胎發(fā)育的可靠模型。
該研究填補(bǔ)了體外人8細(xì)胞期胚胎樣細(xì)胞的空白。與人多能性狀態(tài)的細(xì)胞相比，全能性的8CLC具有更好的發(fā)育能力。該成果對(duì)早期胚胎發(fā)育相關(guān)的基礎(chǔ)研究提供了新的體外研究模型，有助于理解早期胚胎發(fā)育過程及其調(diào)控網(wǎng)絡(luò)與疾病發(fā)生的關(guān)系，為防治出生缺陷及多種發(fā)育源性疾病提供理論基礎(chǔ)和可行路徑。同時(shí)也為全能性細(xì)胞用于細(xì)胞治療和疾病建模提供了更好的模型選擇。科研團(tuán)隊(duì)將會(huì)進(jìn)一步建立高效率、高純度的人8CLC全能性細(xì)胞生產(chǎn)平臺(tái)，并利用全能性細(xì)胞制備功能性細(xì)胞和藥物篩選平臺(tái)。
該研究由中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院、深圳華大生命科學(xué)研究院、中國科學(xué)院大學(xué)、英國劍橋大學(xué)、吉林大學(xué)、孟加拉國的研究團(tuán)隊(duì)合作完成。Md. Abdul Mazid、Carl Ward、駱志偉和劉傳宇為該論文的共同第一作者, Miguel A. Esteban、李文娟、劉龍奇和Md. Abdul Mazid為論文的共同通訊作者。該項(xiàng)目受到中科院戰(zhàn)略先導(dǎo)項(xiàng)目、國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃等基金的資助。
相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1038/s41586-022-04625-0
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