4月7日晚，《自然—遺傳學(xué)》發(fā)表中科院上海營養(yǎng)與健康所研究員汪思佳團(tuán)隊和中科院院士、復(fù)旦大學(xué)教授金力團(tuán)隊聯(lián)合國內(nèi)外科研機(jī)構(gòu)，關(guān)于東亞面部獨(dú)特性遺傳進(jìn)化機(jī)制方面的最新研究。

研究人員在迄今為止最大規(guī)模的東亞人群數(shù)據(jù)中，通過一套基于圖像分析與計算機(jī)算法的人類頭面部特征自動量化方法，進(jìn)行頭面部表型與基因型的相關(guān)分析。并從遺傳與進(jìn)化角度，解析了人類頭面部表型差異熱點(diǎn)規(guī)律，揭示了部分東亞獨(dú)特面部形態(tài)的遺傳作用機(jī)制，也定位出造成歐亞面部差異的遺傳因素。

揭示部分東亞獨(dú)特面部形態(tài)的遺傳作用機(jī)制      受訪者供圖

解析東亞面部遺傳結(jié)構(gòu)

頭面部形態(tài)是一項由復(fù)雜形態(tài)組合而成的遺傳性狀。不同群體的頭面部特征具有顯著差異，與人類的起源、遷徙及進(jìn)化緊密關(guān)聯(lián)。東亞與歐洲人群面部形態(tài)差異顯著，這背后受到怎樣的遺傳因素影響？其中是否存在自然選擇作用？而且，人臉形態(tài)數(shù)據(jù)維度高且復(fù)雜，如何結(jié)合數(shù)學(xué)與生物學(xué)進(jìn)行頭面部表型的量化？

為解決上述問題，研究人員基于近萬例3D人臉圖像，構(gòu)建出一套結(jié)合解剖學(xué)信息的面部分割方法。他們將面部區(qū)域聚合為10塊主要結(jié)構(gòu)，分別為額頭、眉弓、眼睛、顳部、顴部、鼻部、面頰、嘴上、嘴下以及下頜。這樣，獲取的分割后面部表型能完美對應(yīng)到各個解剖學(xué)位置，為后續(xù)開展遺傳學(xué)解析奠定了基礎(chǔ)。

“人類頭面部形態(tài)具有很高的遺傳度。” 汪思佳對《中國科學(xué)報》說，“我們要弄清的問題是，人群間的面部差異究竟受到何種遺傳機(jī)制調(diào)控？”

研究團(tuán)隊利用多變量典型相關(guān)分析，定位了244個影響東亞群體頭面部形態(tài)的遺傳變異，證實面部特征作為典型的復(fù)雜性狀由多基因共同影響。此后，他們與歐洲團(tuán)隊合作，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)亞歐人群之間的差異信號可能功能同質(zhì)，只是因為頻率變化所造成的。

“研究中，我們還發(fā)現(xiàn)頭面部相關(guān)基因主要富集在胚胎發(fā)育后期調(diào)控基因的增強(qiáng)子中，參與骨骼系統(tǒng)發(fā)育、區(qū)域化模式調(diào)控以及組織生成等功能。”該論文共同第一作者、復(fù)旦大學(xué)人類表型組研究院博士后張曼菲說，“通過全表型組關(guān)聯(lián)分析（PheWAS）發(fā)現(xiàn)，影響面部形態(tài)的相關(guān)遺傳位點(diǎn)也影響著體成分、體質(zhì)和毛發(fā)等其他人體表型特征。”

值得一提的是，本研究發(fā)現(xiàn)面部形態(tài)表型相關(guān)的一個基因位點(diǎn)（rs6843082）與房顫風(fēng)險存在顯著關(guān)聯(lián)。

“相關(guān)位點(diǎn)曾被報道可能影響心源性栓塞性中風(fēng)和缺血性中風(fēng)，這提示我們——面部特征表型可能與心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險存在關(guān)聯(lián)。”汪思佳說。

展現(xiàn)歐亞面部差異

相較于歐洲人，東亞人的面頰更突出，眉弓、鼻部更為平緩。這種不同人群間面部差異的遺傳機(jī)制吸引著眾多學(xué)者深入探究。

為了挖掘亞歐人群的關(guān)鍵面部差異的遺傳基礎(chǔ)，研究團(tuán)隊首次將多基因評分（PGS）方法推廣到復(fù)雜形狀表型上，創(chuàng)新性地提出了多基因形狀分析（PSA）方法，為面部形態(tài)的模擬提供了可視化基礎(chǔ)。

研究發(fā)現(xiàn)，歐亞不同人群的真實面部形態(tài)差異與利用PSA模擬的由遺傳因素影響的歐亞特征一致性很高，進(jìn)而定位了13個影響東亞特有面部特征相關(guān)的遺傳因素。同時，相關(guān)位點(diǎn)無論從效應(yīng)還是產(chǎn)生時間上而言，都能較好地符合東亞起源/衍生的猜測。

“比如，基因位點(diǎn)rs8068343作為SOX9附近的獨(dú)立位點(diǎn)，在歐亞人群之間具有顯著的頻率差異，造成鼻部更突出的基因型在歐洲占據(jù)主導(dǎo)。”張曼菲補(bǔ)充說，“我們據(jù)此推測，該位點(diǎn)很可能引起歐亞之間的鼻部差異，而SOX9附近的其余三個位點(diǎn)更多地影響人群內(nèi)部差異。”

揭示鼻部適應(yīng)性選擇機(jī)制

該研究利用了多種自然選擇分析方法，首次從遺傳角度挖掘了面部受到選擇的熱點(diǎn)區(qū)域，發(fā)現(xiàn)歐亞鼻部差異很可能由于在歐洲受到適應(yīng)性選擇，在東亞受到遺傳漂變導(dǎo)致。

“這一結(jié)論揭示了自然選擇導(dǎo)致不同群體面部鼻子形狀產(chǎn)生差異的機(jī)制。”汪思佳說，“同時也提示研究者下一步可以結(jié)合古DNA及氣候數(shù)據(jù)開展分析，將古人鼻部與眉弓形態(tài)的進(jìn)化與氣候變化構(gòu)建關(guān)聯(lián)，為東亞人群體質(zhì)表型的復(fù)雜性和多樣性演化機(jī)制提供新思路。”

金力表示，該成果是在人類表型組計劃推進(jìn)過程中，以表型組學(xué)理念、范式和方法開展生命科學(xué)研究的又一次成功嘗試。“首次闡明了不同人群面部表型差異的潛在遺傳基礎(chǔ)，大大拓展了東亞面部表型遺傳學(xué)的知識，對人類自身的認(rèn)識具有重大意義”。

相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1038/s41588-022-01038-7

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