世界廣袤，除了目之所及的山山水水、魚蟲花鳥，指縫間、鼻息處、每一寸肌膚、每一絲空氣中，都存在萬萬千千的微生物。它們穿越數(shù)億年時(shí)光，靜靜地生活，卻深刻影響、改變、甚至塑造著我們的世界。

隨著基因測(cè)序技術(shù)的發(fā)展，人們對(duì)微生物的研究進(jìn)入組學(xué)與大數(shù)據(jù)時(shí)代。微生物組這一創(chuàng)新研究領(lǐng)域的進(jìn)展，在人類健康護(hù)理、疾病診治、工農(nóng)業(yè)生產(chǎn)、生態(tài)保護(hù)環(huán)境治理、生物安全保障和生物資源等方面帶來了革命性的變化。

(資料圖片)

中國(guó)科學(xué)院青島生物能源與過程研究所（以下簡(jiǎn)稱青島能源所）單細(xì)胞中心于2010年開始布局微生物組相關(guān)研究，并與寶潔公司在基于人體共生菌群的“亞健康”診斷方法和“精準(zhǔn)護(hù)理”策略等方面開展合作，取得了具有國(guó)際聲譽(yù)和重要影響的研究成果。

雙方在2016年6月共同啟動(dòng)為期五年的“皮膚、口腔及居住環(huán)境微生物組聯(lián)合科學(xué)研究計(jì)劃”——iMicroCare。該研究計(jì)劃于2021年已啟動(dòng)第二期，旨在擴(kuò)大微生物組指導(dǎo)下的家庭和個(gè)人護(hù)理產(chǎn)品研發(fā)方面的合作，宣傳和推廣微生態(tài)精準(zhǔn)健康的理念。

創(chuàng)新引領(lǐng)，開發(fā)微生物組測(cè)序新技術(shù)

微生物無處不在，體格小且數(shù)量驚人。如何采集看不見的微生物，并進(jìn)行下一步的分析，是開展微生物組研究的首要環(huán)節(jié)。

在iMicroCare支持下，研究人員開發(fā)了GermRadar病原雷達(dá)，集樣品采集與數(shù)據(jù)分析于一體，能夠提供環(huán)境、人體微生態(tài)健康評(píng)估的系統(tǒng)解決方案，實(shí)現(xiàn)多靶標(biāo)、多指數(shù)的病原微生物檢測(cè)。

“針對(duì)口腔和皮膚菌群，我們系統(tǒng)研究了不同部位菌群的結(jié)構(gòu)和功能變化，通過分析微生物與宿主的互作模式，建立了基于微生物的新型患病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、疾病診斷預(yù)警方法，并提出了通過早期精準(zhǔn)護(hù)理，預(yù)防疾病的解決方案。”寶潔公司新加坡研發(fā)中心劉吉泉說。

技術(shù)的革新往往會(huì)帶來顛覆性的成果。在微生物組研究中，微生物群落的物種解析主要依賴于擴(kuò)增子測(cè)序和鳥槍法宏基因組測(cè)序。

針對(duì)這兩種核心測(cè)序手段的瓶頸，研究人員聯(lián)合開發(fā)了名為2bRAD-M的“簡(jiǎn)化宏基因組測(cè)序技術(shù)”，可對(duì)人體腸道、宮頸癌切片、室內(nèi)環(huán)境中痕量、高度降解、嚴(yán)重污染的菌群樣本進(jìn)行種水平的細(xì)菌、古菌和真菌鑒定。這種技術(shù)有望作為一種共性的新手段，服務(wù)于人體與環(huán)境中“困難”菌群樣品的高效解析。

2bRAD-M技術(shù)能高效地分析低生物量、高度降解或污染嚴(yán)重的微生物組（單細(xì)胞中心供圖）

儀器突破，從單細(xì)胞精度解析微生物組的代謝功能

新方法、新技術(shù)與新儀器是微生物組科學(xué)發(fā)展的核心驅(qū)動(dòng)力量。

“微生物組研究的思路目前正從監(jiān)測(cè)菌群‘結(jié)構(gòu)’向監(jiān)測(cè)菌群‘功能/狀態(tài)’轉(zhuǎn)變、從細(xì)胞‘群體’精度向‘個(gè)體’精度轉(zhuǎn)變。”單細(xì)胞中心主任徐健說。

元基因組手段能夠全面地研究自然狀況下微生物群落的結(jié)構(gòu)和組成，卻難以分辨與驗(yàn)證群落中細(xì)胞個(gè)體功能。單細(xì)胞功能分選、測(cè)序和培養(yǎng)技術(shù)能從根本上突破這一核心局限性。

“拉曼組”，是單細(xì)胞中心前期提出的創(chuàng)新概念，是指特定時(shí)空狀態(tài)下，一個(gè)細(xì)胞群體的單細(xì)胞拉曼光譜的集合。

對(duì)于一個(gè)菌群，一個(gè)“元拉曼組”相當(dāng)于單細(xì)胞精度、可快速、低成本測(cè)定與監(jiān)控的“代謝表型組”，其變化可“全景式”地反映和表征其在代謝層面的“狀態(tài)”與“功能”。進(jìn)而，針對(duì)各種人體（胃粘膜、尿液等）或環(huán)境（土壤）菌群，運(yùn)用其發(fā)明的RACS-Seq系統(tǒng)，單細(xì)胞中心首次建立了精確到一個(gè)細(xì)菌細(xì)胞的原位代謝功能以及對(duì)應(yīng)高質(zhì)量基因組（覆蓋度可達(dá)99%）的解析能力，從而能夠從最精準(zhǔn)的水平回答菌群中“誰，在干什么”。

針對(duì)菌群的特定狀態(tài)，元拉曼組揭示單細(xì)胞精度的代謝表型組（單細(xì)胞中心供圖）

“元拉曼組與微流控的結(jié)合，讓菌群中單個(gè)細(xì)胞的代謝功能分選以及后繼的測(cè)序或培養(yǎng)成為可能，”單細(xì)胞中心研究員馬波表示，“單細(xì)胞中心自主研發(fā)的CAST-R、FlowRACS、RACS-Seq、EasySort系列單細(xì)胞分析儀器，在快速、深入地解析和挖掘人體微生物組功能方面，具有突出的特色與優(yōu)勢(shì)。”

目前，這些儀器正通過青島星賽生物科技有限公司進(jìn)行產(chǎn)業(yè)化推廣。

微生物組單細(xì)胞分析儀器系列（單細(xì)胞中心供圖）

數(shù)據(jù)科學(xué)，賦能人體微生態(tài)健康監(jiān)測(cè)新模態(tài)

測(cè)序技術(shù)的飛速發(fā)展與測(cè)序成本的持續(xù)降低，使得微生物組數(shù)據(jù)呈現(xiàn)井噴式增長(zhǎng)。深入挖掘微生物組數(shù)據(jù)背后蘊(yùn)含信息，能夠更清晰地了解微生物組與共生環(huán)境/宿主之間精妙的互作關(guān)系，發(fā)揮菌群在人類健康、環(huán)境保護(hù)、工業(yè)生產(chǎn)方面的巨大潛力。

在微生物群落的結(jié)構(gòu)和功能變化的分析中，聯(lián)合研究團(tuán)隊(duì)提出多項(xiàng)指標(biāo)參數(shù)，可支撐基于菌群的慢性疾病或生態(tài)災(zāi)害診斷。

徐健表示：“牙齦炎的菌群指數(shù)MiG、嬰幼兒齲發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的菌群指數(shù)MiC、皮膚菌群健康指數(shù)MiSH、室內(nèi)微生態(tài)環(huán)境指數(shù)MiBE、條件致病菌指數(shù)MIP等的提出，揭示了不同健康狀態(tài)下人體/環(huán)境微生物組的顯著不同，為相關(guān)疾病的監(jiān)控、防治和相關(guān)護(hù)理品的評(píng)價(jià)、開發(fā)提供了嶄新的思路。”

知其然，更要知其所以然。

寶潔公司和單細(xì)胞中心的聯(lián)合攻關(guān)小組以牙齦炎發(fā)病過程為模式，開展了涵蓋牙齦菌斑元基因組、元代謝組以及人體唾液細(xì)胞因子反應(yīng)等一系列的動(dòng)態(tài)多組學(xué)研究。

“我們發(fā)現(xiàn)在停止刷牙后的24—72小時(shí)內(nèi)，牙齦即進(jìn)入一個(gè)前所未知的亞健康（SoH）狀態(tài)。在該狀態(tài)下牙齦尚沒有臨床癥狀，但牙齦菌斑菌群結(jié)構(gòu)、菌群代謝物組和唾液細(xì)胞因子卻已發(fā)生急劇、顯著的規(guī)律性變化。停止刷牙的第28天，牙齦菌斑菌群與健康牙齦菌斑相比老化了將近一歲。”劉吉泉說，“這項(xiàng)研究說明長(zhǎng)期而持續(xù)有效的日?？谇蛔o(hù)理，對(duì)于延緩牙齦衰老、保持牙周健康、促進(jìn)全身健康，具有非同尋常的意義。”

對(duì)此，寶潔公司北京創(chuàng)新中心口腔微生物及臨床部門技術(shù)總監(jiān)王莉江也表達(dá)了同樣的觀點(diǎn)。

牙齦菌群指示“牙齦亞健康”狀態(tài)（單細(xì)胞中心供圖）

“面對(duì)海量的微生物組數(shù)據(jù)，為了實(shí)現(xiàn)大規(guī)模‘群落對(duì)群落’式的微生物組搜索和數(shù)據(jù)挖掘，我們開發(fā)了微生物組搜索引擎（MSE，http://mse.single-cell.cn）。”單細(xì)胞中心助理研究員荊功超表示，“MSE就像百度一樣，輸入微生物組數(shù)據(jù)，點(diǎn)擊“回車”鍵，大規(guī)模、全局性的微生物組比對(duì)與搜索輕松實(shí)現(xiàn)。”

MSE在回答“是否健康”和“哪種風(fēng)險(xiǎn)”這兩個(gè)問題上的準(zhǔn)確率均超過80%，顯著高于目前常用的機(jī)器學(xué)習(xí)算法，有效降低“漏診”和“誤診”概率，并且在跨研究、跨測(cè)試人群、跨測(cè)序平臺(tái)、樣品污染等因素影響下的適應(yīng)性和抗干擾能力等方面具有顯著優(yōu)勢(shì)。

“目前MSE主要基于元基因組數(shù)據(jù)，元拉曼組不僅直接刻畫菌群的代謝功能，且時(shí)空分辨率更高，因此基于這一新數(shù)據(jù)類型的MSE有望帶來一系列全新的應(yīng)用。”徐健補(bǔ)充道。

應(yīng)用拓展，推動(dòng)微生態(tài)服務(wù)人體與室內(nèi)環(huán)境的精準(zhǔn)健康

在口腔（牙齦）護(hù)理研究中，研究人員通過檢測(cè)牙齦炎康復(fù)、發(fā)展、再康復(fù)過程中牙菌斑菌群結(jié)構(gòu)和功能變化，發(fā)現(xiàn)根據(jù)MiG可以診斷牙齦炎的嚴(yán)重程度。這種非侵害性的診斷方法不依賴于牙醫(yī)的主觀判斷。

同時(shí)，在口腔（牙齒）護(hù)理研究中，通過分析齦上牙菌斑和唾液中的菌群分布，利用MiC可在臨床癥狀尚未出現(xiàn)時(shí)，提早六個(gè)月預(yù)測(cè)嬰幼兒齲齒的發(fā)病，準(zhǔn)確率達(dá)81%。同時(shí)，提出“口腔菌群年齡OMA”這一概念，可用于監(jiān)測(cè)和預(yù)警兒童齲齒風(fēng)險(xiǎn)。

口腔菌群可預(yù)測(cè)新發(fā)性嬰幼兒齲?。▎渭?xì)胞中心供圖）

在皮膚護(hù)理研究中，研究人員通過采集全身多個(gè)部位的皮膚菌群，發(fā)現(xiàn)利用MiSH可以量化評(píng)價(jià)兒童皮膚健康狀態(tài)，并指導(dǎo)特應(yīng)性皮炎的精準(zhǔn)護(hù)理和個(gè)體化用藥。

基于MiSH開發(fā)的皮膚菌群健康在線數(shù)據(jù)庫(kù)，將從微生態(tài)健康的角度，支撐業(yè)界的皮膚狀態(tài)評(píng)估、皮膚護(hù)理產(chǎn)品評(píng)價(jià)和皮膚精準(zhǔn)用藥。

皮膚菌群健康指數(shù)MiSH可以量化評(píng)價(jià)兒童皮膚健康狀態(tài)，并指導(dǎo)兒童濕疹（特應(yīng)性皮炎）的精準(zhǔn)護(hù)理和個(gè)體化用藥（單細(xì)胞中心供圖）

在由青島能源所和寶潔集團(tuán)舒膚佳家庭衛(wèi)生研究院共同發(fā)起的室內(nèi)環(huán)境評(píng)價(jià)研究中，研究人員通過采集室內(nèi)菌群，發(fā)現(xiàn)利用MiBE可以診斷室內(nèi)環(huán)境的致病菌存在狀態(tài)，預(yù)警疾病風(fēng)險(xiǎn)，并提示室內(nèi)環(huán)境的宜居性和清潔策略。此外，利用MIP可以評(píng)估菌群的總體風(fēng)險(xiǎn)程度，并推斷出由條件致病菌所引起的疾病和人體易感器官等信息。

“最近，我們利用2bRAD-M技術(shù)首次在種水平分辨率上繪制幼兒園室內(nèi)環(huán)境的微生物圖譜，能為特定人群的疾病預(yù)防、健康管理等提供指導(dǎo)性意見。”寶潔公司新加坡研發(fā)中心Tzehau Lam說。

青島能源所與寶潔公司合作描繪幼兒園微生物圖譜（寶潔公司供圖）

十年合作初心不改，專注微生態(tài)研究助力健康生活。

寶潔公司與青島能源所在中科院—寶潔創(chuàng)新合作框架iMicroCare支持下，將持續(xù)推進(jìn)全球水平的新一代微生物開放式創(chuàng)新平臺(tái)建設(shè)，不斷拓展在人體微生物組功能快檢、環(huán)境微生物組與人體健康、元拉曼組技術(shù)、微生態(tài)大數(shù)據(jù)挖掘等領(lǐng)域的合作研究，共同為人類健康護(hù)理事業(yè)的發(fā)展貢獻(xiàn)科學(xué)力量。

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