編譯｜張晴丹

一篇被引用2300多次的Nature論文，竟然涉嫌造假。

北京時(shí)間7月22日凌晨，Science發(fā)表了一篇?dú)v時(shí)6個(gè)月的調(diào)查報(bào)告，指稱美國(guó)明尼蘇達(dá)大學(xué)神經(jīng)學(xué)家Sylvain Lesné發(fā)表的20多篇論文中可能存在學(xué)術(shù)不端行為，其中就包括2006年在Nature發(fā)表的這篇開(kāi)創(chuàng)性論文。

(資料圖片)

這牽涉到本世紀(jì)被引用最多的阿爾茨海默病（俗稱“老年癡呆”）研究之一。消息一出，便在學(xué)術(shù)界掀起軒然大波。

諾貝爾獎(jiǎng)得主、美國(guó)斯坦福大學(xué)神經(jīng)科學(xué)家Thomas Südhof說(shuō)：“最直接、最明顯的損害是浪費(fèi)了NIH（美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院）的資金和該領(lǐng)域的思維，因?yàn)槿藗儼堰@些結(jié)果作為自己實(shí)驗(yàn)的起點(diǎn)。”

最壞的影響可能是，誤導(dǎo)了全世界的阿爾茨海默病研究長(zhǎng)達(dá)16年。

追根溯源，發(fā)現(xiàn)奠基性研究涉嫌造假

2021年8月，美國(guó)范德堡大學(xué)的神經(jīng)學(xué)家兼醫(yī)生Matthew Schrag意識(shí)到，自己可能會(huì)陷入學(xué)術(shù)不端行為的漩渦。

他的同事想要他與一位律師聯(lián)系，該律師正在調(diào)查一種治療阿爾茨海默病的實(shí)驗(yàn)性藥物——Simufilam。該藥物的開(kāi)發(fā)商Cassava Sciences公司聲稱，它可以改善認(rèn)知能力，部分原因是修復(fù)了一種蛋白質(zhì)，這種蛋白質(zhì)可以阻斷大腦中β淀粉樣蛋白（Aβ）沉積。

要知道，“淀粉樣蛋白假說(shuō)”是阿爾茨海默病幾大發(fā)病機(jī)制假說(shuō)之一。該假說(shuō)認(rèn)為，腦組織中的Aβ斑塊是導(dǎo)致這種毀滅性疾病的主要原因，這種疾病折磨著全球數(shù)千萬(wàn)人。許多研究熱點(diǎn)多是基于這一假說(shuō)來(lái)開(kāi)發(fā)新的藥物。

這名律師向美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）提交了一份請(qǐng)?jiān)笗?shū)，要求暫停Cassava Sciences公司關(guān)于Simufilam藥物的兩項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)，并認(rèn)為該藥物背后的一些研究可能是“欺詐性”的。

現(xiàn)年37歲的Schrag，此前已經(jīng)因?yàn)楣_(kāi)批評(píng)FDA批準(zhǔn)抗Aβ藥物Aduhelm而聲名狼藉，他自己的研究也反駁了Cassava Sciences公司的一些說(shuō)法。他擔(dān)心正在參與Simufilam藥物試驗(yàn)的1800多名志愿者會(huì)面臨副作用的風(fēng)險(xiǎn)，且得不到任何好處。

因此，他運(yùn)用自己的技術(shù)和醫(yī)學(xué)知識(shí)儲(chǔ)備，對(duì)有關(guān)藥物及其基礎(chǔ)科學(xué)的公開(kāi)圖像進(jìn)行了調(diào)查。他在數(shù)十篇期刊論文中發(fā)現(xiàn)了篡改或重復(fù)的圖像以及可疑的數(shù)據(jù)。隨后，他把所有調(diào)查檔案都寄給了NIH，該機(jī)構(gòu)已經(jīng)在這項(xiàng)研究上投入了數(shù)千萬(wàn)美元。

2021年12月，Schrag訪問(wèn)了學(xué)術(shù)打假網(wǎng)站PubPeer，試圖調(diào)查與Cassava Sciences公司有關(guān)的科學(xué)家。

在PubPeer上搜索“阿爾茨海默病”時(shí)，關(guān)于The Journal of Neuroscience幾篇論文的帖子引起了Schrag的注意。帖子評(píng)論稱，論文里幾個(gè)條帶似乎是重復(fù)的。Schrag利用軟件工具證實(shí)了這種猜測(cè)，并在同一篇論文中發(fā)現(xiàn)了其他印跡的類似問(wèn)題。

其中三篇論文將Schrag從未聽(tīng)說(shuō)過(guò)的Lesné列為第一作者或通訊作者。由此，Lesné進(jìn)入了Schrag的調(diào)查視野。Schrag很快發(fā)現(xiàn)，另一篇Lesné的論文也在PubPeer上受到了質(zhì)疑，于是他將搜索范圍擴(kuò)大到了沒(méi)有被標(biāo)記的Lesné論文。

最終，Schrag偶然發(fā)現(xiàn)了這篇2006年發(fā)表在Nature上的開(kāi)創(chuàng)性論文，這是許多其他論文的根基。它似乎也包含了多張經(jīng)過(guò)篡改的圖像。

他的發(fā)現(xiàn)，威脅到本世紀(jì)被引用最多的阿爾茨海默病研究之一和無(wú)數(shù)相關(guān)實(shí)驗(yàn)。如果Schrag的懷疑是正確的，那么Lesné的研究就是一個(gè)精心設(shè)計(jì)的海市蜃樓。

所謂關(guān)鍵致病物質(zhì)，多位學(xué)者稱沒(méi)找到過(guò)

Nature近日添加編輯注釋，已開(kāi)始調(diào)查該文所遭受的質(zhì)疑

Nature這篇開(kāi)創(chuàng)性論文的第一作者正是Lesné，通訊作者則是他的導(dǎo)師——著名神經(jīng)科學(xué)家、明尼蘇達(dá)大學(xué)教授Karen Ashe。這項(xiàng)研究為有爭(zhēng)議的“淀粉樣蛋白假說(shuō)”提供了有力支撐。

Ashe已經(jīng)取得了一系列成就。她曾作為加州大學(xué)舊金山分校的住院醫(yī)師，為諾貝爾獎(jiǎng)得主Stanley Prusiner在朊病毒方面的開(kāi)創(chuàng)性工作做出了貢獻(xiàn)。

在20世紀(jì)90年代中期，Ashe創(chuàng)造了一種轉(zhuǎn)基因小鼠，能夠大量產(chǎn)生人類Aβ，這種物質(zhì)會(huì)在動(dòng)物的大腦中形成斑塊。這只老鼠還表現(xiàn)出類似癡呆的癥狀，它成為了很受歡迎的阿爾茨海默病模型。

在轉(zhuǎn)基因小鼠的大腦中，科研團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了一種此前未知的寡聚體，被命名為Aβ*56。該團(tuán)隊(duì)分離出Aβ*56，并將其注射到幼鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)幼鼠回憶簡(jiǎn)單的、之前學(xué)過(guò)的信息的能力下降了。

Ashe在個(gè)人網(wǎng)站上吹捧Aβ*56是“在阿爾茨海默病研究領(lǐng)域，在腦組織中發(fā)現(xiàn)的第一種被證明會(huì)導(dǎo)致記憶障礙的物質(zhì)”。Nature的一篇社論稱，Aβ*56是阿爾茨海默病的“頭號(hào)嫌疑人”。在論文發(fā)表后不到2周，Ashe就獲得了久負(fù)盛名的神經(jīng)科學(xué)波坦金獎(jiǎng)。

根據(jù)Web of Science數(shù)據(jù)庫(kù)的數(shù)據(jù)，Nature的這篇論文已被約2300多篇學(xué)術(shù)論文引用，比2006年以來(lái)發(fā)表的其他4篇阿爾茨海默病基礎(chǔ)研究報(bào)告都多。從那時(shí)起，NIH對(duì)“淀粉樣蛋白、寡聚物和阿爾茨海默病”研究的支持，從零上升到2021年的2.87億美元。

Sylvain Lesné和Karen Ashe。圖片來(lái)源：Science

這項(xiàng)研究不僅幫助Ashe不斷升遷，也讓Lesné的事業(yè)發(fā)展得越來(lái)越好。2009年，Lesné與NIH資助的實(shí)驗(yàn)室一起加入了明尼蘇達(dá)大學(xué)，Aβ*56仍然是主要的研究焦點(diǎn)。

2020年，Lesné成為了明尼蘇達(dá)大學(xué)神經(jīng)科學(xué)研究生項(xiàng)目的領(lǐng)導(dǎo)者。就在Schrag將他的擔(dān)憂傳達(dá)給NIH的4個(gè)月后，Lesné從該機(jī)構(gòu)獲得了令人垂涎的R01資助，支持時(shí)間長(zhǎng)達(dá)5年。NIH負(fù)責(zé)該項(xiàng)目的官員Austin Yang，同時(shí)也是2006年這篇Nature論文的合著者之一，拒絕置評(píng)。

在這篇具有里程碑意義的論文發(fā)表后的16年里，Lesné和Ashe分別或聯(lián)合發(fā)表了許多關(guān)于這項(xiàng)研究的論文。然而，只有少數(shù)其他研究小組報(bào)告發(fā)現(xiàn)了Aβ*56。

Ashe通過(guò)電子郵件拒絕了Science的采訪，她寫(xiě)道，“我仍然對(duì)Aβ*56有信心”，并提到她正在進(jìn)行的研究Aβ寡聚體結(jié)構(gòu)的工作。“我們已經(jīng)取得了初步結(jié)果。我仍然對(duì)這項(xiàng)工作感到興奮，并相信它有可能解釋為什么Aβ療法仍然有效，盡管最近針對(duì)淀粉樣斑塊的治療失敗了。”

但其實(shí)在Schrag調(diào)查之前，Aβ*56在阿爾茨海默病中發(fā)揮作用的零星證據(jù)，就已經(jīng)引起了人們的關(guān)注。

長(zhǎng)期以來(lái)，美國(guó)肯塔基大學(xué)阿爾茨海默病專家Donna Wilcock一直對(duì)聲稱使用“純化”的Aβ*56研究持懷疑態(tài)度。這種寡聚體是出了名的不穩(wěn)定，會(huì)自發(fā)地轉(zhuǎn)化為其他寡聚體類型。她指出，即使經(jīng)過(guò)純化，樣品中也可能存在多種類型，因此很難說(shuō)任何認(rèn)知衰退都是由Aβ*56單獨(dú)造成的。而且，還有個(gè)重要前提，就是Aβ*56要真實(shí)存在。

事實(shí)上，Wilcock和其他人表示，一些實(shí)驗(yàn)室已經(jīng)嘗試過(guò)，但未能找到Aβ*56，也很少有人發(fā)表這些發(fā)現(xiàn)。因?yàn)槠诳ǔ?duì)負(fù)面結(jié)果不感興趣，研究人員可能也不愿意反駁一位著名的研究者。

有意思的是，“淀粉樣蛋白假說(shuō)”的主要倡導(dǎo)者、哈佛大學(xué)的Dennis Selkoe至少引用了這篇Nature論文13次。但在2008年的兩篇論文中，Selkoe提到他在人類體液或組織中也沒(méi)有找到Aβ*56。

這些發(fā)現(xiàn)似乎說(shuō)明了問(wèn)題。Selkoe表示，在科學(xué)領(lǐng)域，一旦你發(fā)布了你的數(shù)據(jù)，如果它不容易被重復(fù)，便會(huì)擔(dān)憂它是不正確或不真實(shí)的。目前，幾乎沒(méi)有明確的證據(jù)表明Aβ*56存在。

圖像被篡改過(guò)，研究可能誤導(dǎo)整個(gè)領(lǐng)域

Science為期6個(gè)月的調(diào)查，為Schrag的懷疑提供了強(qiáng)有力的支持，并對(duì)Lesné的研究提出了質(zhì)疑。

Science邀請(qǐng)了著名獨(dú)立圖像分析師和頂尖的阿爾茨海默病研究人員審閱了Schrag的調(diào)查檔案，其中包括德克薩斯大學(xué)圣安東尼奧分校的神經(jīng)學(xué)家George Perry和加州大學(xué)舊金山分校博士John Forsayeth。他們同意Schrag的總體結(jié)論，對(duì)數(shù)百?gòu)垐D像提出了質(zhì)疑，其中包括Lesné以往發(fā)表論文中的70多張。

Schrag指出，發(fā)表在Nature上的版本顯示了切割痕跡。一些條帶看起來(lái)異常相似。圖片來(lái)源：Science

分子生物學(xué)家、著名的學(xué)術(shù)打假人Elisabeth Bik說(shuō)，“這些似乎是作者通過(guò)將不同實(shí)驗(yàn)的部分圖片拼湊在一起來(lái)合成的圖像。”她還表示，“獲得的實(shí)驗(yàn)結(jié)果可能不是預(yù)期的結(jié)果，這些數(shù)據(jù)可能已被更改為更好地符合一個(gè)假設(shè)。”

細(xì)胞生物學(xué)家Denis Vivien表示，他曾與Lesné一起，為Nature Neuroscience撰寫(xiě)一篇關(guān)于Aβ的論文。在最后的修改過(guò)程中，他看到Lesné提供的圖像很可疑，于是他要求其他學(xué)生來(lái)重復(fù)這些發(fā)現(xiàn)，結(jié)果卻失敗了。他質(zhì)疑了Lesné，但Lesné否認(rèn)有不當(dāng)行為。盡管Vivien缺乏“鐵證”，但他還是在發(fā)表前撤回了論文，以維護(hù)自己的科學(xué)誠(chéng)信，并斷絕了與Lesné的所有聯(lián)系。

Selkoe應(yīng)Science的要求，查閱了Schrag關(guān)于Lesné論文的調(diào)查檔案，并表示調(diào)查結(jié)果是可信的。他并沒(méi)有在每一張可疑的圖像中都看到PS痕跡，但他說(shuō)，“肯定有至少12或15張圖像，我認(rèn)為除了操縱之外沒(méi)有其他解釋”。Selkoe說(shuō)，那篇Nature論文中一張展示純化Aβ*56的圖像，顯示出“非常令人擔(dān)憂”的篡改痕跡。

5年后，同一張圖像再次出現(xiàn)在另一篇不同的論文中，該論文由Lesné和Ashe合著。

總之，Schrag確定了20多篇可疑的Lesné論文，其中10篇與Aβ*56有關(guān)。在提交給NIH的報(bào)告中，Schrag明確了利害關(guān)系：這份檔案只是審查公開(kāi)數(shù)據(jù)時(shí)容易看到的一小部分，這項(xiàng)可疑的工作被引用數(shù)千次，因此很有可能誤導(dǎo)整個(gè)研究領(lǐng)域。

在本年度，NIH在涉及淀粉樣蛋白的項(xiàng)目上花費(fèi)了約16億美元，約占阿爾茨海默病總資金的一半。諾貝爾獎(jiǎng)得主Thomas Südhof說(shuō)：“最直接、最明顯的損害是浪費(fèi)了NIH的資金和該領(lǐng)域的思維，因?yàn)槿藗儼堰@些結(jié)果作為自己實(shí)驗(yàn)的起點(diǎn)。”

更為嚴(yán)重的是，一些專家現(xiàn)在懷疑Lesné的研究誤導(dǎo)了16年來(lái)阿爾茨海默病的研究。

Schrag向Science分享了NIH的回復(fù)，其中指出，被認(rèn)為可信的投訴將被送往美國(guó)衛(wèi)生與公眾服務(wù)部下屬的科研誠(chéng)信辦公室（ORI）進(jìn)行審查。然后，該機(jī)構(gòu)可以指示受資助的大學(xué)在最終的ORI審查之前進(jìn)行調(diào)查，這一過(guò)程可能需要數(shù)年時(shí)間。NIH對(duì)Science表示，他們會(huì)嚴(yán)肅對(duì)待科研不端行為，但拒絕置評(píng)。

目前，Lesné依然沒(méi)有回應(yīng)記者的置評(píng)請(qǐng)求。明尼蘇達(dá)大學(xué)的一位發(fā)言人表示，學(xué)校正在審查對(duì)Lesné工作的投訴。

Nature的一位發(fā)言人表示，該雜志認(rèn)真對(duì)待人們對(duì)其論文提出的擔(dān)憂，但除此之外沒(méi)有發(fā)表任何評(píng)論。在Science進(jìn)行調(diào)查的幾天后，Nature發(fā)表了一份聲明，稱正在調(diào)查L(zhǎng)esné在2006年發(fā)表的論文，并建議謹(jǐn)慎對(duì)待其結(jié)果。

Science主編Holden Thorp說(shuō)，這些雜志對(duì)圖像進(jìn)行了越來(lái)越多的審查，“2017年應(yīng)該是更多關(guān)注這一問(wèn)題的開(kāi)始，不僅僅是我們，而是整個(gè)科學(xué)出版行業(yè)。”

Selkoe則更擔(dān)心，在這個(gè)質(zhì)疑和攻擊不斷增加的時(shí)代，Lesné事件可能會(huì)進(jìn)一步削弱公眾對(duì)科學(xué)的信任。但他表示，科學(xué)家必須證明他們能夠發(fā)現(xiàn)并糾正罕見(jiàn)的、明顯的不當(dāng)行為。“我們需要宣布這些案例，并警告全世界。”

參考鏈接：

https://www.science.org/content/article/potential-fabrication-research-images-threatens-key-theory-alzheimers-disease

https://www.nature.com/articles/nature04533

標(biāo)簽： 開(kāi)創(chuàng)性論文 學(xué)術(shù)不端