8月2日、4日及8日，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《自然》《科學(xué)》《細(xì)胞》發(fā)表了中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部團(tuán)隊(duì)3篇成果論文，分別報(bào)道了植物生長(zhǎng)素轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制、發(fā)現(xiàn)腫瘤免疫治療新潛在靶點(diǎn)、光感知促進(jìn)腦發(fā)育神經(jīng)機(jī)制3個(gè)方面取得的重要進(jìn)展。
《自然》：植物生長(zhǎng)素“搬運(yùn)工”首露真容
(資料圖)
8月2日，《自然》雜志以“快速通道”形式發(fā)表了中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部教授孫林峰團(tuán)隊(duì)在植物生長(zhǎng)機(jī)理上的重大進(jìn)展。
該研究揭示了生長(zhǎng)素“搬運(yùn)工”成員PIN1蛋白，以及它分別與抑制劑NPA（又名抑草生）、生長(zhǎng)素IAA結(jié)合的三個(gè)高分辨率結(jié)構(gòu)，并通過(guò)功能分析闡釋了PIN1“搬運(yùn)”生長(zhǎng)素的機(jī)制，為理解植物生長(zhǎng)素運(yùn)輸調(diào)控以及針對(duì)PIN家族蛋白的農(nóng)業(yè)用除草劑和生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑的設(shè)計(jì)開發(fā)提供了重要基礎(chǔ)。
作為第一種被發(fā)現(xiàn)的植物激素，生長(zhǎng)素幾乎參與了植物生長(zhǎng)發(fā)育調(diào)控的每個(gè)過(guò)程，如胚胎發(fā)育、組織分化、向光性和向重力性生長(zhǎng)等。生長(zhǎng)素的一個(gè)顯著特點(diǎn)是其細(xì)胞間傳遞具有方向性，被稱為極性運(yùn)輸，而PIN家族蛋白就在其中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。
特定PIN家族成員在細(xì)胞質(zhì)膜上具有不對(duì)稱分布的特點(diǎn)，它們的分布位置決定了生長(zhǎng)素“搬運(yùn)”的方向。解析PIN蛋白的三維結(jié)構(gòu)對(duì)于理解生長(zhǎng)素的“搬運(yùn)”過(guò)程有極大的幫助，是生長(zhǎng)素研究領(lǐng)域亟待解決的科學(xué)問(wèn)題，同時(shí)也有助于針對(duì)PIN蛋白設(shè)計(jì)小分子抑制劑，找到更有效、更安全的農(nóng)用除草劑或植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑。
NPA是之前在實(shí)驗(yàn)室廣泛應(yīng)用的一種生長(zhǎng)素極性運(yùn)輸抑制劑，也是農(nóng)業(yè)生產(chǎn)中最早作為除草劑應(yīng)用的化學(xué)小分子。生化證據(jù)表明，NPA可以直接靶向PIN蛋白，但是究竟是如何發(fā)揮作用的一直不清楚。
擬南芥PIN1是最早鑒定的PIN家族成員之一。本研究中，孫林峰團(tuán)隊(duì)針對(duì)PIN1這一經(jīng)典的PIN家族成員展開研究，搭建出一套全新的、基于放射性同位素的功能檢測(cè)體系，驗(yàn)證了PIN1蛋白的生長(zhǎng)素“搬運(yùn)”活性，以及受激酶激活、被NPA抑制的過(guò)程。
圖1 擬南芥PIN1蛋白三種狀態(tài)下的結(jié)構(gòu)和轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制示意圖。
這一實(shí)驗(yàn)體系利用更易培養(yǎng)、方便蛋白表達(dá)的哺乳動(dòng)物HEK293F細(xì)胞，操作也更容易進(jìn)行，為生長(zhǎng)素運(yùn)輸研究提供一種新手段。
為解決PIN1蛋白構(gòu)象不穩(wěn)定及分子量較小的問(wèn)題，孫林峰團(tuán)隊(duì)與中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心李典范團(tuán)隊(duì)合作，利用體外納米抗體合成技術(shù)，篩選得到了靶向PIN1蛋白的納米抗體，并利用冷凍電鏡單顆粒重構(gòu)技術(shù)，成功解析了PIN1與一種納米抗體結(jié)合的、分辨率為3.0埃的結(jié)構(gòu)，首次揭示了經(jīng)典PIN家族蛋白成員的三維結(jié)構(gòu)。
團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步解析了PIN1與生長(zhǎng)素IAA、抑制劑NPA結(jié)合的復(fù)合體結(jié)構(gòu)，揭示了PIN1蛋白“裝載”生長(zhǎng)素，以及NPA“鳩占鵲巢”阻制生長(zhǎng)素“搬運(yùn)”的全貌。
該研究揭開了植物經(jīng)典PIN家族蛋白的結(jié)構(gòu)面紗，系統(tǒng)闡釋了PIN1“搬運(yùn)”底物生長(zhǎng)素IAA以及被NPA抑制的分子機(jī)制，為我們深入理解植物生長(zhǎng)素極性運(yùn)輸過(guò)程，認(rèn)識(shí)“葵花向日傾”等等奇妙的植物界現(xiàn)象的原理提供了重要幫助。
基于這些結(jié)構(gòu)，科學(xué)家可以設(shè)計(jì)特異性靶向PIN家族蛋白的小分子抑制劑，利用雜草和農(nóng)作物的生長(zhǎng)素濃度敏感性差異，甚至是它們PIN蛋白結(jié)構(gòu)的不同，設(shè)計(jì)出更高效、對(duì)環(huán)境更友好、對(duì)人類更安全的除草劑和生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑，應(yīng)用于農(nóng)業(yè)生產(chǎn)。
相關(guān)論文信息：
https://doi.org/10.1038/s41586-022-05143-9
《科學(xué)》：研究發(fā)現(xiàn)腫瘤免疫治療新潛在靶點(diǎn)
8月4日，中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部教授周榮斌、江維團(tuán)隊(duì)與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)與創(chuàng)新藥物國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室唐任宏團(tuán)隊(duì)合作，在《科學(xué)》雜志在線發(fā)表研究論文，發(fā)現(xiàn)了下丘腦-垂體軸及其產(chǎn)生的激素α-MSH，可以通過(guò)其受體MC5R促進(jìn)髓系造血和免疫抑制性的髓系細(xì)胞產(chǎn)生，從而促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。MC5R有望成為一個(gè)潛在的腫瘤免疫治療新靶點(diǎn)。
圖2 垂體荷爾蒙抑制腫瘤免疫的機(jī)制示意圖。
腫瘤免疫治療已成為繼手術(shù)治療、放療和化療之后的第四大腫瘤治療方法。腫瘤對(duì)免疫系統(tǒng)的抑制是其逃避免疫系統(tǒng)監(jiān)視的重要原因。
腫瘤免疫檢查點(diǎn)治療在一定程度上可以“逆轉(zhuǎn)”免疫抑制并取得了較好的治療效果，但臨床響應(yīng)性還比較低。目前只有20%左右的病人從這種方法中獲益。因此，需要進(jìn)一步揭示腫瘤免疫抑制機(jī)制并尋找新的免疫治療靶點(diǎn)和策略。
腫瘤患者經(jīng)常遭受抑郁、恐懼、焦慮等精神或情感應(yīng)激。而流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期抑郁、壓力會(huì)加速腫瘤的發(fā)展并削弱腫瘤免疫治療的效果，表明神經(jīng)系統(tǒng)及其介導(dǎo)的應(yīng)激反應(yīng)在腫瘤生長(zhǎng)和免疫調(diào)控中發(fā)揮重要作用。
在這項(xiàng)研究中，研究人員通過(guò)構(gòu)建不同的腫瘤模型研究神經(jīng)應(yīng)激感應(yīng)中樞在腫瘤免疫中的作用，發(fā)現(xiàn)荷瘤小鼠下丘腦神經(jīng)元被激活，且血清垂體荷爾蒙α-MSH濃度顯著升高。
進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，垂體產(chǎn)生的α-MSH可以通過(guò)其受體MC5R促進(jìn)髓系造血和免疫抑制性的髓系細(xì)胞產(chǎn)生，從而促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。利用抑制劑阻斷MC5R，可抑制腫瘤生長(zhǎng)，并且該抑制劑可與免疫檢查點(diǎn)藥物發(fā)揮協(xié)同效果。
最后，利用臨床標(biāo)本，研究人員發(fā)現(xiàn)非小細(xì)胞肺癌和惡性頭頸癌患者血清中α-MSH濃度顯著升高，并與外周血中的髓系免疫抑制細(xì)胞比例呈正相關(guān)。
此次研究的創(chuàng)新性體現(xiàn)在三個(gè)方面：發(fā)現(xiàn)一條介導(dǎo)腫瘤免疫抑制的神經(jīng)內(nèi)分泌通路，即下丘腦-垂體-骨髓（HPB）軸；發(fā)現(xiàn)MC5R作為一個(gè)新的應(yīng)激受體，感應(yīng)下丘腦-垂體信號(hào)，從而促進(jìn)髓系造血；發(fā)現(xiàn)MC5R可以作為一個(gè)潛在的腫瘤免疫治療新靶點(diǎn)。
審稿人認(rèn)為，該項(xiàng)工作“非常有意思” “有很強(qiáng)的創(chuàng)新性和臨床相關(guān)性” “能夠提供潛在的新的免疫治療途徑”。
周榮斌表示，下一步，團(tuán)隊(duì)一方面將繼續(xù)篩選和鑒定機(jī)體感應(yīng)損傷/應(yīng)激信號(hào)的新型免疫受體，揭示其免疫和疾病機(jī)制；另一方面將圍繞MC5R等靶點(diǎn)，發(fā)展具有免疫干預(yù)功能的治療性藥物。
相關(guān)論文信息：
https://doi.org/10.1126/science.abj2674
《細(xì)胞》：研究揭示光感知促進(jìn)腦發(fā)育神經(jīng)機(jī)制
中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部教授薛天、特任研究員鮑進(jìn)團(tuán)隊(duì)在探索光感知促進(jìn)腦發(fā)育的神經(jīng)機(jī)制方面取得突破性進(jìn)展。8月8日，相關(guān)研究成果發(fā)表于《細(xì)胞》。
嬰幼兒在成長(zhǎng)發(fā)育早期接受的感覺(jué)刺激（包括視覺(jué)、聽覺(jué)，觸覺(jué)等）對(duì)促進(jìn)其大腦高級(jí)認(rèn)知功能的發(fā)育至關(guān)重要。作為人類最重要的感知覺(jué)輸入，發(fā)育早期視覺(jué)（光）感知能促進(jìn)多腦區(qū)的協(xié)同發(fā)育和高級(jí)腦功能的形成。
先前的研究顯示，出生后即完全避光暗飼養(yǎng)會(huì)導(dǎo)致幼鼠多個(gè)感知覺(jué)皮層突觸形成的減緩，其中神經(jīng)肽催產(chǎn)素可能是介導(dǎo)該過(guò)程的關(guān)鍵分子。然而，在發(fā)育早期視覺(jué)（光）是如何被感知、并通過(guò)何種神經(jīng)環(huán)路和分子機(jī)制促進(jìn)了多腦區(qū)協(xié)同發(fā)育、以及幼年的視覺(jué)（光）剝奪對(duì)成年高級(jí)腦功能的影響尚不清晰。
哺乳動(dòng)物的視覺(jué)感知起始于視網(wǎng)膜。哺乳動(dòng)物視網(wǎng)膜中主要存在三類感光細(xì)胞：視桿細(xì)胞、視錐細(xì)胞和視網(wǎng)膜自感光神經(jīng)節(jié)細(xì)胞。
不同于介導(dǎo)視覺(jué)圖像編碼的經(jīng)典成像視覺(jué)感光細(xì)胞（視桿細(xì)胞和視錐細(xì)胞），視網(wǎng)膜自感光神經(jīng)節(jié)細(xì)胞通過(guò)其基因Opn4編碼的感光蛋白視黑素從而特異性感知藍(lán)光波段的光，并主要介導(dǎo)非成像視覺(jué)功能，如晝夜節(jié)律光調(diào)節(jié)、瞳孔光反射和光調(diào)控情緒等。
圖3 發(fā)育早期視網(wǎng)膜自感光神經(jīng)節(jié)細(xì)胞介導(dǎo)的光感知通過(guò)激活視上核和室旁核的催產(chǎn)素神經(jīng)元，促進(jìn)不同大腦高級(jí)認(rèn)知區(qū)域（大腦皮層、海馬等）神經(jīng)元突觸的協(xié)同發(fā)育。
在發(fā)育過(guò)程中，視網(wǎng)膜自感光神經(jīng)節(jié)細(xì)胞是最早具有感光功能的視網(wǎng)膜感光細(xì)胞，這暗示它可能是介導(dǎo)光促進(jìn)幼年大腦發(fā)育最關(guān)鍵的感光細(xì)胞。
研究人員首先通過(guò)敲除編碼視網(wǎng)膜自感光神經(jīng)節(jié)細(xì)胞感光蛋白的基因Opn4，發(fā)現(xiàn)缺失視網(wǎng)膜自感光神經(jīng)節(jié)細(xì)胞感光能力的新生鼠在出生后發(fā)育早期，其多個(gè)感覺(jué)皮層和海馬椎體神經(jīng)元的自發(fā)微小興奮性突觸后電流頻率顯著降低，且形態(tài)學(xué)顯示椎體神經(jīng)元的樹突棘數(shù)量也顯著減少；而在出生后即完全避光暗飼養(yǎng)的實(shí)驗(yàn)中，對(duì)照組與缺失該細(xì)胞細(xì)胞感光能力的新生鼠皮層和海馬的突觸功能與數(shù)量沒(méi)有顯著差異。
這一結(jié)果提示視網(wǎng)膜自感光神經(jīng)節(jié)細(xì)胞是介導(dǎo)小鼠早期光感受促進(jìn)腦高級(jí)認(rèn)知區(qū)域突觸發(fā)生的充分且必要的條件。
為進(jìn)一步探究視網(wǎng)膜自感光神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的光感知促進(jìn)皮層和海馬突觸發(fā)生的環(huán)路和分子機(jī)制，研究人員通過(guò)質(zhì)譜檢測(cè)、新生小鼠腦及視網(wǎng)膜神經(jīng)示蹤和調(diào)控，發(fā)現(xiàn)當(dāng)視網(wǎng)膜自感光神經(jīng)節(jié)細(xì)胞被光激活后，會(huì)通過(guò)視網(wǎng)膜至下丘腦的視網(wǎng)膜自感光神經(jīng)節(jié)細(xì)胞-視上核-室旁核神經(jīng)環(huán)路，激活視上核和室旁核的催產(chǎn)素神經(jīng)元，進(jìn)而提升了腦脊液中的催產(chǎn)素濃度；而催產(chǎn)素作為神經(jīng)元突觸建立的關(guān)鍵調(diào)控分子之一，直接促進(jìn)了多個(gè)大腦皮層和海馬的突觸形成。
為探究發(fā)育早期光促進(jìn)腦突觸發(fā)育對(duì)成年后高級(jí)腦認(rèn)知能力的影響，研究人員通過(guò)訓(xùn)練小鼠學(xué)習(xí)不同頻率的聲音刺激與獎(jiǎng)勵(lì)/懲罰的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)幼年期視網(wǎng)膜自感光神經(jīng)節(jié)細(xì)胞光感受的缺失，會(huì)導(dǎo)致小鼠成年后的學(xué)習(xí)速度顯著下降，而這種成年后學(xué)習(xí)能力的缺陷可以被幼年時(shí)人為激活視網(wǎng)膜自感光神經(jīng)節(jié)細(xì)胞或視上核的催產(chǎn)素神經(jīng)元所挽救。
綜上，這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)了發(fā)育早期視覺(jué)（光）感知促進(jìn)大腦高級(jí)認(rèn)知區(qū)域神經(jīng)元突觸協(xié)同發(fā)育的感光、神經(jīng)環(huán)路和分子機(jī)制，并揭示了發(fā)育早期光感知對(duì)成年腦高級(jí)認(rèn)知能力的影響。該研究成果提示公共衛(wèi)生研究應(yīng)關(guān)注新生兒日常的光環(huán)境，進(jìn)一步探索光環(huán)境對(duì)新生兒大腦發(fā)育的影響。
研究團(tuán)隊(duì)表示，下一步將繼續(xù)深入探索發(fā)育早期的光輸入對(duì)哺乳動(dòng)物健康和生存的影響，為優(yōu)化新生兒成長(zhǎng)發(fā)育的環(huán)境提供科學(xué)依據(jù)。
相關(guān)論文信息：
https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.07.009
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