2021年5月，中科院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心（生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所）的劉默芳團(tuán)隊(duì)向知名學(xué)術(shù)期刊《科學(xué)》遞交了一份投稿。不久，編輯部就反饋了第一輪修改意見。

(資料圖)

看過之后，他們倒吸了一口涼氣。其中一位審稿人的意見長達(dá)25頁，里面密密麻麻的，全是質(zhì)疑和問題。

這位審稿人非常坦率地表示，他對論文里提到的一個(gè)重要理論——“相分離”，持堅(jiān)決的懷疑態(tài)度。而這個(gè)理論自2009年被提出以來，一直面臨著很大的爭議。

這個(gè)研究團(tuán)隊(duì)沒有被嚇倒，他們在短時(shí)間內(nèi)補(bǔ)充了大量實(shí)驗(yàn)，用海量數(shù)據(jù)驗(yàn)證了自己的科學(xué)結(jié)論。終于，這篇論文于7月13日被《科學(xué)》接收，8月12日正式上線。此時(shí)，距離課題開啟已經(jīng)過去了漫長的7年。

有趣的是，那位很“難搞”的審稿人在最終審稿意見中這樣寫道：“即使相分離模型今后被證明是錯(cuò)誤的，這項(xiàng)工作的發(fā)現(xiàn)也是新穎而重要的。研究人員做了大量工作，如果是我的評論延后了該工作的發(fā)表，我表示道歉……”

就連劉默芳的前輩——做了60多年科研的張永蓮院士都說，她還很少看到這么“emotional”的審稿意見。

“這大概就是精誠所至，金石為開吧。”劉默芳在接受《中國科學(xué)報(bào)》采訪時(shí)笑著說。那么，這究竟是一項(xiàng)什么樣的研究呢？

論文共同一作康俊炎（右一）畢業(yè)時(shí)的合影，左二為劉默芳

是誰激活了精子的“移動硬盤”？

劉默芳課題組的主要研究方向是精子的發(fā)生機(jī)制。這類研究與當(dāng)下越來越嚴(yán)峻的生育障礙問題直接相關(guān)。這篇發(fā)表在《科學(xué)》上的論文，也是圍繞同樣的科學(xué)問題。

精子的生命在于速度——要在2億個(gè)競爭對手中殺出重圍，必須盡可能縮小體積，把自己打造成靈活的“游泳健將”。為此，它們不僅要舍棄多余的細(xì)胞質(zhì)，還得把細(xì)胞核壓縮到正常細(xì)胞核的1/10到1/7大小。

不斷壓縮的過程中，精子細(xì)胞中的基因組轉(zhuǎn)錄活動逐漸降低，直到幾乎完全停止。那精子是在“自毀前程”嗎？非也。這些“小蝌蚪”們還給自己留了一個(gè)后手。

它們把最核心的遺傳密碼以mRNA的形式存儲起來，仿佛放進(jìn)了一個(gè)移動硬盤。當(dāng)精子細(xì)胞繼續(xù)發(fā)育至某些階段，比如說要長頂體（精子頭部的“小帽子”）了，要長尾巴了，這些藏在mRNA里的遺傳密碼就會被激活，然后翻譯出所需要的蛋白質(zhì)。究竟是誰喚醒了沉睡的“移動硬盤”？這是學(xué)界一直關(guān)注的未解之謎。

劉默芳團(tuán)隊(duì)經(jīng)過“海選”式的大量實(shí)驗(yàn)，鎖定了一個(gè)RNA結(jié)合蛋白FXR1。它大量出現(xiàn)在后期精子細(xì)胞的蛋白質(zhì)翻譯機(jī)器中。更令人感興趣的是，后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，這個(gè)FXR1激活精子細(xì)胞的蛋白質(zhì)翻譯，可能是通過一種叫做“相分離”的現(xiàn)象。

所謂“相分離”，是指在細(xì)胞中，具有某些功能的生物大分子會聚集在一起，達(dá)到一定濃度后，就形成一種可以流動的液滴狀無膜結(jié)構(gòu)。“就像放進(jìn)水里的一滴油那樣”。

2009年，有科學(xué)家提出，這種“相分離”形成的液滴，可以像細(xì)胞器一樣發(fā)揮生理學(xué)功能。這個(gè)理論聽起來太過新奇，因此從一開始就飽受爭議。“在此之前，相分離的研究主要在體外開展，雖然也發(fā)現(xiàn)了一些現(xiàn)象，但很難證明這些液滴在真正的生物體內(nèi)也能發(fā)揮作用。”劉默芳說。因此這一次，他們很重要的一部分工作，就是在小鼠身上開展的。

劉默芳（右）指導(dǎo)學(xué)生開展實(shí)驗(yàn)

他們利用基因編輯和半克隆技術(shù)，改造了小鼠生殖細(xì)胞中的FXR1蛋白，讓其無法在精子細(xì)胞中形成液滴，結(jié)果小鼠精子細(xì)胞中mRNA的翻譯活性明顯降低，進(jìn)而出現(xiàn)無精、雄性不育的現(xiàn)象。

正是這些來自動物實(shí)驗(yàn)的重要證據(jù)，最終打動了那位持懷疑論的審稿人，也引起了學(xué)術(shù)同行的高度興趣。

法國人類遺傳研究所Martine Simonelig教授為這項(xiàng)研究撰寫了隨刊配發(fā)的展望評論：“盡管RNP顆粒（例如相分離產(chǎn)生的液滴）在發(fā)育過程中的動態(tài)變化已被描述，但解析這類顆粒如何在體內(nèi)發(fā)揮生物學(xué)功能，仍面臨巨大挑戰(zhàn)，該研究成果極大地推動了對這一問題的解答。”

中國科學(xué)院院士施蘊(yùn)渝則認(rèn)為，這一研究將在相分離領(lǐng)域產(chǎn)生廣泛影響。

無“帽子”無經(jīng)費(fèi)，副研究員怎樣白手起家？

如今，劉默芳課題組已經(jīng)是男性生殖研究領(lǐng)域一個(gè)備受矚目的團(tuán)隊(duì)了，但她時(shí)常想起37歲那年的自己。當(dāng)時(shí)，她剛離開美國約翰斯·霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院，回到母校中科院上海生化與細(xì)胞研究所。跟她同期回國的同事們幾乎都有中科院各級人才項(xiàng)目及研究所啟動經(jīng)費(fèi)的支持，唯獨(dú)她什么“帽子”都沒有，也沒有一分錢的啟動經(jīng)費(fèi)。

“我在美國的時(shí)候只是一個(gè)科研助理，回國后也沒有太大的理想。剛回到我的導(dǎo)師——王恩多院士的課題組時(shí)，我還想著輕松一點(diǎn)，‘大樹底下好乘涼’。”她笑著回憶道。

但王老師沒給她“乘涼”的機(jī)會，而是一再激勵(lì)她開展有價(jià)值的獨(dú)立研究。沒有經(jīng)費(fèi)怎么辦？王恩多院士把自己的一個(gè)“973”項(xiàng)目課題交給她主導(dǎo)，200多萬元的課題經(jīng)費(fèi)由她支配；時(shí)任分子生物學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任的李林院士還從自己的研究經(jīng)費(fèi)中抽出30萬元，借給她做研究。劉默芳就靠著這借來的“第一桶金”，零基礎(chǔ)開啟了非編碼RNA研究工作。

2010年，劉默芳以副研究員身份“破格”晉升為獨(dú)立研究組長，建立了獨(dú)立實(shí)驗(yàn)室，這在生化細(xì)胞所里是極其罕見的。經(jīng)過12年發(fā)展，這個(gè)完全“從零起步”的課題組，已經(jīng)成了一個(gè)30多人的“泱泱大組（劉默芳戲語）”。

劉默芳團(tuán)隊(duì)

在最新這篇《科學(xué)》論文之前，他們還發(fā)表了一系列揭示精子發(fā)生分子機(jī)制和男性不育病因的原創(chuàng)性工作，包括2篇《細(xì)胞》和1篇《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》等頂級學(xué)術(shù)期刊論文。其中一項(xiàng)工作入選了2017年度“中國生命科學(xué)十大進(jìn)展”，兩項(xiàng)工作入選了2017年度和2019年度中科院科技創(chuàng)新亮點(diǎn)成果。

目前他們的成果已經(jīng)開始向臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)化，研發(fā)的“診斷Piwil1基因突變導(dǎo)致的男性不育的方法及試劑盒”已于2018年取得專利。

劉默芳說，她今天的一切成就，都離不開研究所領(lǐng)導(dǎo)和同事的支持，以及國內(nèi)外合作者的幫助。

長著一張愛笑“娃娃臉”的劉默芳，盡管早就是獨(dú)當(dāng)一面的PI了，在前輩們面前，還是總像個(gè)受照顧、受疼愛的孩子。“老所長”林其誰院士每次見到她，總愛拍拍她的后腦勺；雪中送炭的李林院士，每次見到她總要“拍兩磚頭”，再叮囑一句“你給我好好干！”

“慢”發(fā)論文的背后

受過前輩太多“恩惠”的劉默芳，對年輕同事和自己的學(xué)生也總是盡可能大方。“借錢”搞研究的傳統(tǒng)就這樣一代代傳下來了。“己欲立而立人，己欲達(dá)而達(dá)人，這就是我在上海生化與細(xì)胞所學(xué)到的。”她說。

“劉老師總喜歡喊我們‘孩兒們’。她不光關(guān)心我們的工作，也關(guān)心我們的生活。”本文排名第一的共同第一作者康俊炎笑道，這已經(jīng)是他在研究組的第10個(gè)年頭，他在這里完成了6年的碩—博士研究生學(xué)習(xí)和4年的博士后研究，“當(dāng)老師發(fā)自內(nèi)心地接納學(xué)生時(shí)，就像一種雙向的化學(xué)反應(yīng)，會催生出許多好的進(jìn)展。”

對本文另一位共同第一作者，今年26歲的博士研究生潘舵來說，他印象最深的是研究組的培養(yǎng)方法：很多時(shí)候，劉默芳老師和康俊炎師兄是知曉實(shí)驗(yàn)方案和結(jié)果的，但不會直接告訴他，而是讓他自己先探索著去做。論文里用到的一些研究結(jié)論，原本可以通過引用前人的文章來體現(xiàn)，但他們也親手做了一遍實(shí)驗(yàn)，以保證科學(xué)推論的扎實(shí)和可靠。

“盡管這樣會讓實(shí)驗(yàn)進(jìn)度慢下來，但他們寧可慢一點(diǎn)要把學(xué)生磨煉好。”他說。

第一次看到長達(dá)25頁的審稿意見時(shí)，學(xué)生們也難免有些情緒。但劉老師告訴他們，一定要認(rèn)認(rèn)真真地回答人家的問題。怎么回答？用你的實(shí)驗(yàn)回答，用你的數(shù)據(jù)回答。

用7年時(shí)間發(fā)表一篇《科學(xué)》論文，在今天看來實(shí)在算不得快。“但重要的是，我們都學(xué)到了很多，也成長了很多。”潘舵說。

劉默芳表示，未來這個(gè)團(tuán)隊(duì)還會繼續(xù)聚焦男性不育相關(guān)的基礎(chǔ)生物學(xué)研究。“實(shí)驗(yàn)室還有很多正在進(jìn)行的工作，也都表現(xiàn)出一些很有意思的苗頭，我們會沿著這個(gè)方向堅(jiān)持做下去的。”（本文配圖均由受訪者提供）

相關(guān)論文信息：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.abj6647

標(biāo)簽：