文 |《中國科學報》記者 胡珉琦

多年前，美國炎癥與膿毒癥研究領域頂級機構——Feinstein醫(yī)學研究所的掌門人Kevin Tracey記住了一個中國學生的名字：他叫呂奔，來自中南大學湘雅醫(yī)學院。

(資料圖片)

當時，孤傲的Kevin以沒有時間帶學生為由，拒絕了呂奔的博士申請。呂奔盯著他，毫無怯意地說道：“你近兩三年缺乏頂尖級科研成果，就是因為沒有招收像我這樣的學生。”

Kevin十分詫異，破天荒地留下了呂奔。當然，他也從未后悔過這個決定。

今年39歲的呂奔是臨床醫(yī)學—免疫學雙博士，也是臨床科研雙肩挑的醫(yī)師科學家（physician scientists）?；貒@十年，他一直在和膿毒癥死磕。

這種綜合癥的可怕之處在于，它要求人體自身的免疫系統(tǒng)既不能激進也不能懈怠，否則只有死路一條。

呂奔要解決的，就是讓膿毒癥患者恢復免疫系統(tǒng)的“穩(wěn)態(tài)”。然而，為攻破這個世界級難題，他又要在自己的科研領域，不斷打破“穩(wěn)態(tài)”、另辟蹊徑。

就在9月13日“世界膿毒癥日”到來之際，現(xiàn)任中南大學湘雅三醫(yī)院教授的呂奔接到“科學探索獎”秘書處的通知，成為該獎項醫(yī)學科學領域的首批獲獎人。

“探索不就是要打破‘穩(wěn)態(tài)’嗎？”呂奔說，“感覺背后又多了一股力量，在把我往前推。”

呂奔

膿毒癥里的“中庸之道”

呂奔給很多人解釋過，什么是膿毒癥。

他總是上來先問大家兩個問題：你知道醫(yī)院死亡率最靠前的病癥是哪些嗎？醫(yī)療費用最靠前的病癥又是哪些？

膿毒癥就名列其中，但大多數(shù)人都沒有聽過這個名字。只有那些熟悉重癥科的患者和家屬才能體會到，這種病癥有多兇險，致死率有多高。

膿毒癥是人體對感染的反應失調，從而產生危及生命的器官功能損害。全球每年有約5000萬膿毒癥病例，1100萬病例死亡。

在湘雅醫(yī)院實習時，呂奔經常看到ICU里的醫(yī)生對著膿毒癥患者插管、上呼吸機，一頓操作?？刹怀鲆恢?，家屬掏空了腰包，病人還是走了。

這究竟是為什么？

“膿毒癥是一種很矛盾的病癥。”呂奔想了想說。

那些感染患者，如果自身免疫系統(tǒng)的反應過于迅猛，往往會遭遇多器官衰竭；可如果免疫系統(tǒng)反應不足，生命還來不及抗爭，就可能匆匆消逝。

很多時候，患者只能祈禱自己的身體能以正確的方式來應對感染，才能活下去。而醫(yī)生，除了提供一些支持性的治療措施，能做的非常有限。

“所以，攻克膿毒癥，本質上是要讓人體自身的免疫系統(tǒng)在矛盾中達到一種平衡，不偏不倚。”

呂奔認為，“這特別像中國人講的‘中庸之道’，是一種‘度’的哲學，要讓機體內的環(huán)境保持一種穩(wěn)態(tài)”。

要想保持穩(wěn)態(tài)，就得找到導致免疫系統(tǒng)失控的原因，從而遏制住它。這個問題也是重癥醫(yī)學領域的“必爭之地”。

“做科研，就是要挑最重要的、最難的問題來解決。”呂奔是那種從小寧可必答題扣分，也要拼命把附加題做對的學生。膿毒癥問題，就特別適合他。

然而，還是一名醫(yī)學生的呂奔剛踏足膿毒癥的“迷霧森林”，觸到的就是“谷底”。

上世紀80年代，國外科學家發(fā)現(xiàn)“炎癥因子風暴”是膿毒癥炎癥反應致死的罪魁禍首。

到了90年代末，諾貝爾生理學或醫(yī)學獎得主Bruce Beutle開發(fā)出了一種融合蛋白分子——腫瘤壞死因子（TNF）拮抗劑，通過抑制TNF可以起到控制炎癥、阻斷病情進展的作用。正是購買了這項專利技術，制藥公司將其開發(fā)成了后來大名鼎鼎的生物制劑——恩利。

遺憾的是，恩利對于治療類風濕性關節(jié)炎和強直性脊柱炎等自身免疫疾病都有奇效，唯獨對膿毒癥患者不起作用，根本不能降低患者死亡率。

在攻讀臨床醫(yī)學學位期間，呂奔就訓練自己閱讀了大量文獻，因此他知道，炎癥因子這條路雖然走的人很多，但也已經到頭了。

“如果不是炎癥因子導致的機體死亡，那么到底是什么引起了患者的死亡？”還未正式走上科研這條路，呂奔就對這個問題產生了強烈的興趣。

呂奔

保持臨床和科研之間的“穩(wěn)態(tài)”

膿毒癥致死機制研究的轉折出現(xiàn)在中國科學院院士、北京生命科學研究所研究員邵峰團隊。

他們發(fā)現(xiàn)，半胱氨酸天冬氨酸特異性蛋白水解酶-11（Caspase-11）活化所介導的細胞焦亡，在膿毒癥致死中扮演了重要角色。

細胞焦亡是細胞程序性死亡的一種。在膿毒癥中，它是早期炎癥致死的起始階段。呂奔就死死抓住這個重要線索，想要找到細胞焦亡與機體死亡之間的關鍵環(huán)節(jié)。

經常跟患者打交道的呂奔，在臨床上注意到了一個現(xiàn)象：膿毒癥患者時常伴有一種并發(fā)癥——凝血功能障礙，也叫彌散性血管內凝血（DIC）。

DIC一旦發(fā)生，眼看著病人的微循環(huán)中到處都是血栓，嚴重堵塞血管，直到組織供氧、供血不足，造成臟器功能衰竭，呂奔總有一種深深的無力感。“這樣的病人基本沒有活路。”

病例積累多了，呂奔的聯(lián)想思維也開始瘋狂運轉了起來。“既然DIC直接導致了膿毒癥高死亡率，細胞焦亡會不會與血栓事件有關？”

在呂奔之前，從未有人把這兩者聯(lián)系到一起。因此，他必須拿出切實的證據(jù)。

最終的實驗結果發(fā)現(xiàn)，是一種高遷移率族蛋白 B1（HMGB1）啟動了凝血系統(tǒng)的活化，這是細胞焦亡導致DIC從而造成機體死亡的重要機制。

“這是一項出乎意料的重要突破，深入揭示了凝血與免疫之間的內在聯(lián)系。”國際血栓領域權威專家Wolfram Ruf曾在評述中這樣寫到。

呂奔把這次驚喜的發(fā)現(xiàn)歸因于自己是一個實踐派，“我習慣在臨床中進行觀察和總結”。

事實上，就在“科學探索獎”答辯過程中，評審人也很想知道，呂奔怎么看待臨床和科研的關系，兩者該如何平衡。

這就好像是免疫系統(tǒng)的“穩(wěn)態(tài)”問題。而這個問題，也問到了呂奔的心坎兒上。

“臨床和科研的關系不像免疫系統(tǒng)要求絕對的折中、平衡，但它們之間是需要緊密互動的。”呂奔說，“我自己最滿意的幾個研究發(fā)現(xiàn)，無一例外都是從臨床中得到的靈感和啟發(fā)。”

于是，呂奔興奮地給《中國科學報》記者講起他近期最“得意”的一個發(fā)現(xiàn)。

在ICU里，有一種病癥和膿毒癥非常相似，且同樣是個“迷”。它就是我們常說的重度中暑，也叫熱射病。

熱射病人通常會有全身炎癥反應，也會出現(xiàn)DIC以及臟器功能衰竭，死亡率超過60%。

“過去，醫(yī)學界一直認為是高體溫通過物理性損傷導致了臟器功能衰竭，從而造成機體死亡。”但呂奔始終不解，醫(yī)生就算第一時間為高體溫病人迅速降溫，還是無法阻斷熱射病的進程。

“既然在臨床上相似，它們在致病機制上有沒有共性？”呂奔又一次聯(lián)想到了細胞程序性死亡，結果“一擊即中”。

他發(fā)現(xiàn)，高體溫通過受體相互作用蛋白激酶3（RIPK3）途徑會誘發(fā)多種細胞程序性死亡，進而導致DIC與多臟器損傷。如果敲除RIPK3基因，就能防止高體溫誘發(fā)的炎癥反應、彌漫性血管內凝血、多臟器損傷與死亡。

“熱”，確實會死人，但死亡的直接原因卻并不是“熱”。呂奔獨創(chuàng)性地找到了溫度感應、細胞程序性死亡、DIC與臟器功能衰竭之間的內在聯(lián)系，這是熱射病等危重癥的防治從未有過的全新思路。

“如果你只待在實驗室，那么你看到的很可能只是一個又一個科學問題。”但呂奔覺得，醫(yī)學是一門真實世界的學問，它遠比我們在實驗室和文獻里看到的要復雜。“而且，醫(yī)學的終極目標也不是為了解決科學問題，而是為了治病救人。”

“我們去觀察每一個患者，了解他們真實的需求，能調動起許多感知觸角。保持對人、對疾病的敏感，真的能打開我們做基礎研究的很多思路。” 呂奔說，每一個醫(yī)學難題的背后都帶著生命的“祈求”。所以，當被問及如何保持臨床和科研之間的“穩(wěn)態(tài)”時，呂奔的回答是：看見生命，尊重生命。

不僅如此，臨床、科研緊密連接的思維，也讓呂奔的科研帶著一種“實用主義”的風格。

到目前為止，膿毒癥在全球新藥研發(fā)領域堪稱最難適應癥之一。“我們是不是能從老藥中篩出一些便宜又好用的？”這是呂奔反復思考的問題。

在呂奔沿著HMGB1-Caspase-11途徑尋找抑制劑時，他有了一個意外的發(fā)現(xiàn)。有一種臨床上很常用的抗凝藥物——肝素，如果小劑量應用，它可以有選擇性地抑制Caspase-11的活化，有效阻斷Caspase-11介導的細胞焦亡。

目前，呂奔團隊已經在動物實驗中取得了重要進展。他希望能盡早在臨床上驗證用肝素靶向拮抗炎癥反應。“相比研發(fā)一種新藥需要花費的時間成本和金錢成本，一種便宜又有效的老藥也許更是患者所亟需的。”

呂奔

打破科研思維的“穩(wěn)態(tài)”

采訪中的呂奔溫潤隨和，聊著聊著就會笑起來。很難想象這樣的呂奔曾當面“叫板”大牛導師。

2008年，已經在國內拿到臨床醫(yī)學博士學位的呂奔來到美國Feinstein醫(yī)學研究所讀博，掌門人Kevin Tracey 正是“炎癥因子理論”的創(chuàng)始人之一。

奔著要去最好的研究所、最好的團隊學習的目標，呂奔進到Kevin的辦公室。誰知，孤傲的Kevin很不客氣地拒絕了他，“我不招研究生，因為沒時間培養(yǎng)學生”。

呂奔身上的牛勁兒噌地一下就起來了，當面對Kevin說：“你近兩三年缺乏頂尖級科研成果，就是因為沒有招收像我這樣的學生。”

Kevin似乎是第一次見到如此不按常理出牌的學生。于是，他給了呂奔5分鐘，讓他給出必須留下自己的理由。

“首先我很勤奮；其次，我學的是臨床醫(yī)學，但學生階段閱讀了大量相關領域最重要、最前沿的文獻，對這個領域重要科學家的工作諳熟于心。加入你的團隊，我就是奔著重大原創(chuàng)發(fā)現(xiàn)來的……”呂奔一股腦兒把話“吐”了出來。

敢于挑戰(zhàn)權威，甚至帶著一種孤勇，這樣的呂奔讓Kevin非常好奇。當時已經很少帶學生的Kevin破例留下了他。

在Kevin團隊的5年，呂奔學到最多的就是做科研一定要充分發(fā)揮自己的想象力，要打破科研思維的“穩(wěn)態(tài)”，千萬不要被過去的路徑、方法所束縛。

呂奔博士快畢業(yè)時，很多研究團隊都對HMGB1這個物質很感興趣，因為它會參與多種疾病的發(fā)生發(fā)展。于是，科學家們找了很多它的釋放路徑。可呂奔認為，這些路徑歸根結底都屬于同一種類型、同一個方向。只有他直覺，這個方向不對。

后來，呂奔另辟蹊徑，終于發(fā)現(xiàn)是蛋白激酶R（PKR）促進了HMGB1的釋放。它才具有重要的免疫調節(jié)功能。蛋白激酶R也被業(yè)界看作是很重要的藥物靶點。

正是憑借這個發(fā)現(xiàn)，呂奔打破了美國紐約地區(qū)博士研究生的成果紀錄，連續(xù)在國際頂尖學術期刊Nature和PNAS上發(fā)表了原創(chuàng)性科研成果。

后來，Kevin幾乎每年一封郵件，讓呂奔推薦優(yōu)秀的中國學生去那里讀博士后。“應該是我讓他覺得很滿意吧。”呂奔笑著說。

呂奔與團隊

呂奔在美國見到過很多學者，尤其是一些諾貝爾獎得主，“他們都有一個特質，一定要做別人沒有做過的東西”。

至于怎樣才能做出別人沒做過的東西，呂奔的經驗之一，就是保持思考的習慣。

小時候，呂奔的身上并沒有那種經?？紳M分的學霸人設。他常常會因為“想多了”而丟掉一些不該丟掉的分數(shù)，但這并不意味著他就做不好科研。

“你也不知道什么時候，那些奇奇怪怪的想法可能就會啟發(fā)你解決科學問題的思路。”

現(xiàn)在，呂奔還是經常會一邊洗著澡，一邊不著邊際地胡思亂想。

比如有一天，他突然想到，他在制備熱射病小鼠模型時發(fā)現(xiàn)，小鼠的耐熱性比人要差得多，因為它的“溫度感受器”更敏感，所以，人其實更不容易中暑。

“這是不是因為人類在演化過程中總是白天勞作，所以對溫度的適應性更強。那么，隨著環(huán)境、氣候的變化，許多適應能力不如人類的物種，就會更快消失……”

其實，呂奔也不知道，這個想法的盡頭在哪里。

“這個問題好像跟比較生物學、演化生物學有關吧。”呂奔像是在回答，又像是在提問。

“科學探索獎就應該鼓勵年輕人天馬行空、發(fā)散思維的。”談到這里，呂奔很認真地說，“好像我的氣質和這個獎還是相符的。”

只不過，現(xiàn)在留給呂奔胡思亂想的時間確實不是很多。

呂奔不僅是一名醫(yī)生、科研工作者，還同時兼任中南大學醫(yī)院管理處處長、湘雅醫(yī)學院副院長、湘雅三醫(yī)院副院長這些管理崗位的職務。

有人疑惑，呂奔的時間從哪兒來？他本人卻比較坦然。

“科研帶給我的思維訓練，讓我能抓住很多問題的共性特征。”呂奔認為，管理和科研都要掌握時間分配和人員分配的藝術，永遠明確自己的主要目標，合理規(guī)劃時間，把團隊的積極性調整到最大，力爭發(fā)揮每一名成員的優(yōu)勢。

當然，代價也是顯而易見的。呂奔每天早上8點半到崗，午休時間用來開組會，下班到晚上12點集中閱讀文獻，上下班或者出差路上隨時跟學生交流研究進展。

“工作、學習要選有挑戰(zhàn)的做，但生活要穩(wěn)、要簡單，把不必要的社交、娛樂休閑統(tǒng)統(tǒng)丟掉，你的時間就回來了。”

標簽： 科學探索獎