文 | 《中國科學(xué)報(bào)》記者 沈春蕾
在耶魯大學(xué)讀博的前兩年，曹議勻嘗試了好幾個(gè)課題都不了了之。直到第三年她還處于換課題、從零開始的狀態(tài)中，“當(dāng)時(shí)特別擔(dān)心能不能順利畢業(yè)。”
(相關(guān)資料圖)
彼時(shí)的焦慮和努力，如今凝結(jié)成一篇Science論文。10月28日，曹議勻作為一作，發(fā)表了她的第一篇Science文章。這項(xiàng)研究第一次探究了腸道菌群的代謝物引發(fā)結(jié)腸癌的分子機(jī)制。
“這幾年的失敗經(jīng)歷讓我受益匪淺。”曹議勻告訴《中國科學(xué)報(bào)》，“博士期間的訓(xùn)練不僅鍛煉了我思考科學(xué)問題的能力，也夯實(shí)了我做實(shí)驗(yàn)的技能，讓我對(duì)未來的科研生活更有信心，敢于接受更多挑戰(zhàn)。”
今年5月，曹議勻已經(jīng)順利取得博士學(xué)位回國，并將于11月加入北京腦科學(xué)與類腦研究中心研究員白凌的實(shí)驗(yàn)室，開展博士后研究工作。
她即將入職的實(shí)驗(yàn)室剛成立不久，等待她的，又是全新的開始。
曹議勻慶祝博士畢業(yè)
發(fā)現(xiàn)新的分子，獲得命名機(jī)會(huì)
“我們發(fā)現(xiàn)了一類新的分子，并有了自己命名它們的機(jī)會(huì)，這種機(jī)會(huì)讓我非常激動(dòng)。”談及論文有意思的地方，曹議勻表示，“這讓我真切地感受到自己確實(shí)為科研領(lǐng)域做出了獨(dú)特的貢獻(xiàn)。”
在這項(xiàng)研究中，曹議勻等人第一次系統(tǒng)性探究了腸道菌群的基因毒素及其與結(jié)腸癌的聯(lián)系。她介紹說：“我們的靈感來源于一種小分子基因毒素colibactin。這是一種產(chǎn)生于大腸桿菌的天然產(chǎn)物，具有破壞宿主DNA、擾亂細(xì)胞增殖和促進(jìn)結(jié)腸癌的作用。”
已有的研究顯示，很多結(jié)腸癌的高度相關(guān)細(xì)菌并不是大腸桿菌。那么，一定有其他細(xì)菌也可能產(chǎn)生類似作用的小分子代謝物，曹議勻說：“我們決定對(duì)炎癥性腸病（IBD）病人的腸道細(xì)菌做功能性篩選，試圖找尋更多的能產(chǎn)生基因毒素的細(xì)菌，驗(yàn)證其在結(jié)腸癌中的作用。”
2019年，曹議勻所在的實(shí)驗(yàn)室了解到耶魯大學(xué)教授Jason Crawford和Seth Herzon團(tuán)隊(duì)在合作研究colibactin，于是與他們?nèi)〉寐?lián)系，希望在尋找其他基因毒素上建立合作。
實(shí)驗(yàn)室成員聚餐
“2021年9月，我們第一次投稿到Science，11月得到一審回復(fù)需要修改。2022年7月我們?cè)俅瓮冻?，幸運(yùn)的是9月得到回復(fù)，二審全票通過。”曹議勻表示，在研究過程中遇到的最大困難，是尋找介導(dǎo)代謝物合成的關(guān)鍵基因以及構(gòu)建特異性的突變株。“這在整個(gè)腸道菌群領(lǐng)域都是一個(gè)很大的挑戰(zhàn)。”
由于曹議勻等人發(fā)現(xiàn)的是一類全新的分子，關(guān)于這類分子在生物體內(nèi)如何被合成并沒有已有的文章可供參考。
“我們是根據(jù)這類分子的結(jié)構(gòu)，猜想了它們的合成反應(yīng)，再尋找可能的催化該反應(yīng)發(fā)生的酶，最終確定了一個(gè)之前功能并未被清晰解析的基因。這個(gè)領(lǐng)域并沒有一種通用的改造腸道細(xì)菌的手段，所以我們也花了很大的精力去優(yōu)化構(gòu)造突變株的方法。”
關(guān)于新分子的命名，曹議勻等人希望這個(gè)名字既能體現(xiàn)這類分子的獨(dú)特性，又能通俗易懂。
在Jason Crawford的建議下，他們最終決定根據(jù)分子的結(jié)構(gòu)將其命名為indolimines。她解釋道：“這樣命名不僅反映了這類分子的imine結(jié)構(gòu)，又能通過與indolamine聯(lián)想，讓業(yè)內(nèi)人士一下就能理解大概是什么結(jié)構(gòu)。”
曹議勻在耶魯大學(xué)圖書館
放棄腫瘤免疫，選擇腸道菌群
“我是一個(gè)非常戀家的人，如果出國要做的東西和要過的生活，讓我覺得沒什么意思，那我更愿意留在清華。”曹議勻回憶，她2015年讀大三的時(shí)候，清華大學(xué)組織了一場國際免疫學(xué)會(huì)議，她在會(huì)上第一次聽說腫瘤免疫研究領(lǐng)域，立即就著迷了。
曹議勻告訴《中國科學(xué)報(bào)》：“當(dāng)時(shí)，自己在國內(nèi)沒有找到合適的實(shí)驗(yàn)室去深入研究這個(gè)方向，最終選擇去萬里之外的耶魯大學(xué)。”
在完成出國準(zhǔn)備工作后，曹議勻申請(qǐng)去了清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授林欣的實(shí)驗(yàn)室做畢業(yè)設(shè)計(jì)。她不僅參與了實(shí)驗(yàn)室腫瘤免疫方向起步階段的工作，還獲得了清華大學(xué)“優(yōu)秀畢業(yè)論文”和“優(yōu)良畢業(yè)生”獎(jiǎng)勵(lì)。
曹議勻
2016年9月，初到耶魯大學(xué)，曹議勻還是一心想在腫瘤免疫方向繼續(xù)深造。據(jù)了解，耶魯大學(xué)生物專業(yè)博士研究生第一年會(huì)選3個(gè)實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行輪轉(zhuǎn)，每個(gè)實(shí)驗(yàn)室待2～3個(gè)月。輪轉(zhuǎn)結(jié)束后，也就是第一學(xué)年結(jié)束的暑假確定導(dǎo)師。
“當(dāng)時(shí)腫瘤免疫還不像現(xiàn)在這么火熱，耶魯也不像這幾年有更多相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室可供選擇。”曹議勻回憶道，“我輪轉(zhuǎn)的實(shí)驗(yàn)室中有兩個(gè)更偏向于傳統(tǒng)的免疫學(xué)研究，即更關(guān)注免疫細(xì)胞里的信號(hào)通路，然后將其與腫瘤模型聯(lián)系起來。”
在這個(gè)過程中，曹議勻覺得耶魯當(dāng)時(shí)的腫瘤免疫方向不那么“有意思”。反而免疫生物學(xué)助理教授Noah Palm的實(shí)驗(yàn)室關(guān)注的腸道菌群更讓她興奮，于是曹議勻果斷做出一個(gè)決定：放棄腫瘤免疫，選擇腸道菌群作為自己讀博的研究方向。
曹議勻說：“當(dāng)時(shí)有人提醒我新PI（課題組長）壓力較大，可能會(huì)壓榨學(xué)生，或者呆了幾年就會(huì)搬走實(shí)驗(yàn)室。”
然而，在和Noah深入聊了幾次后，曹議勻已經(jīng)把他當(dāng)作自己理想的導(dǎo)師：“他充滿新奇的想法，總是思考真正的科學(xué)難題，并且對(duì)于我這個(gè)對(duì)腸道菌群一無所知的新手非常有耐心。”
曹議勻和Noah Palm
在Noah實(shí)驗(yàn)室，曹議勻更感受到了他對(duì)學(xué)生科研的支持，以及新建實(shí)驗(yàn)室內(nèi)部良好的交流氛圍。“通過深入相處交流，腸道菌群領(lǐng)域很多未知的問題都深深吸引了我。于是我毫不猶疑地加入這個(gè)新建團(tuán)隊(duì)，正式開啟自己的博士生涯。”
事實(shí)證明，曹議勻做了一個(gè)很正確的選擇。“在我整個(gè)博士期間，Noah一直尊重我提出的每一個(gè)想法并樂于和我討論，尤其是在我前面幾年的課題進(jìn)展非常不順利時(shí)，Noah也是鼓勵(lì)我去嘗試任何我覺得有意思的研究方向。”
辭別耶魯，加入清華學(xué)姐團(tuán)隊(duì)
雖然身在國外，但曹議勻一直在關(guān)注著國內(nèi)的研究進(jìn)展。因?yàn)榛貒l(fā)展是她早在留學(xué)之初就已經(jīng)做好的決定。
如今，曹議勻即將在北京腦科學(xué)與類腦研究中心開展博士后研究，重點(diǎn)關(guān)注腸道迷走神經(jīng)的功能。
關(guān)于再次更換研究領(lǐng)域，曹議勻解釋道：“這個(gè)興趣來源于我讀博期間的另一項(xiàng)工作——有關(guān)腸道微生物的代謝產(chǎn)物是否影響TRPV1的激活和痛覺產(chǎn)生。由于我本身在神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域沒有接受過系統(tǒng)的科研訓(xùn)練，當(dāng)時(shí)這個(gè)課題遇到了一些瓶頸，最后只能放棄。但這是我閱讀文獻(xiàn)獨(dú)立思考后提出的第一個(gè)課題，對(duì)其投入的感情很深。為了深入學(xué)習(xí)腸道里的信號(hào)如腸道微生物的代謝物是如何被宿主感知，我在2021年的時(shí)候就決定要投身感覺神經(jīng)系統(tǒng)的領(lǐng)域，從基礎(chǔ)學(xué)起。”
2021年，白凌回國加入北京腦科學(xué)與類腦研究中心并成立自己的實(shí)驗(yàn)室，所做的腸道迷走神經(jīng)方向正是曹議勻一直以來關(guān)注的。曹議勻主動(dòng)聯(lián)系了白凌，交流后發(fā)現(xiàn)彼此興趣點(diǎn)非常契合，都對(duì)神經(jīng)—免疫—腸道微生物的交叉研究想法很多，加上兩人本科均畢業(yè)于清華大學(xué)，十分投緣。
“白凌老師非常愿意支持我搭建微生物相關(guān)的平臺(tái)，腦中心其他實(shí)驗(yàn)室的方向如睡眠、行為、情緒、腦機(jī)接口等，也是我一直不懂但很希望去了解的領(lǐng)域。”曹議勻沒花多少時(shí)間，就決定回國加入白凌老師實(shí)驗(yàn)室。“在外6年，我也非常思念國內(nèi)的親人朋友。既能回國，又能做我感興趣的方向，特別難得。”
談及未來，27歲的曹議勻希望自己在接下來的博士后研究階段，能成長為一個(gè)真正的神經(jīng)科學(xué)家，踏踏實(shí)實(shí)地做好交叉領(lǐng)域的研究并努力推動(dòng)轉(zhuǎn)化，并在結(jié)束博士后走向下一個(gè)科研階段時(shí)，能更加從容地去嘗試創(chuàng)新性交叉研究。
相關(guān)論文信息：
https://doi.org/10.1126/science.abm3233
