文丨《中國科學(xué)報(bào)》記者張晴丹

(資料圖片僅供參考)

“孫楠摔斷腿了！”當(dāng)南京醫(yī)科大學(xué)生殖醫(yī)學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室和藥學(xué)院PI周其岡教授得知自己的學(xué)生出事了，心里咯噔一下。

那時，為了完成一個比較難的在體電生理實(shí)驗(yàn)，博士生孫楠趁著暑假去了徐州醫(yī)科大學(xué)。由于端著鼠籠遮擋了視線，下樓時不小心踩空，這才發(fā)生了意外。

跨度6年的研究，每個人都為之付出了許多。除了那次摔傷事故，還有學(xué)生延畢也沒能等到文章發(fā)表，期間研究經(jīng)費(fèi)還差點(diǎn)中斷……好在所有逆風(fēng)而行的勇氣，都化作劈風(fēng)斬浪的利刃，最終迎來光明。

北京時間10月28日凌晨，Science發(fā)表了這項(xiàng)重磅研究成果，該研究團(tuán)隊(duì)提出了一種新型快效抗抑郁藥設(shè)計(jì)。

國際同行和媒體也對該研究作出高度評價，認(rèn)為這是“單胺假說”提出近60年來、氟西汀發(fā)現(xiàn)50年來，抗抑郁藥物研究取得的重大理論突破。

值得一提的是，這篇論文所有作者全部來自中國，同時也是南京醫(yī)科大學(xué)為第一通訊單位的首篇Science。孫楠為論文第一作者，周其岡為論文第一通訊作者。

轟動全球的重磅發(fā)現(xiàn)

提到抑郁癥，人人不陌生，這已經(jīng)是當(dāng)今時代的一個高頻詞匯。

抑郁癥主要癥狀：長期反復(fù)出現(xiàn)的心境低落痛苦絕望、缺乏正常快樂體驗(yàn)、喪失以往興趣愛好、悲觀厭世自卑自責(zé)、甚至具有自殺傾向等等，伴隨著睡眠障礙、食欲下降、內(nèi)分泌紊亂等一系列的神經(jīng)官能癥。

抑郁癥已成為全球的一個痛點(diǎn)，發(fā)病率極高。尤其在新冠疫情發(fā)生以來，全球新增7000多萬抑郁癥患者，人們對精神層面的應(yīng)激反應(yīng)更加敏感化。

然而，治療抑郁癥的研究一直磕磕絆絆。

1954年，第一代抗抑郁藥物異丙肼問世。它通過抑制單胺氧化酶發(fā)揮作用，但由于其靶點(diǎn)缺乏特異性，會導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用。異丙肼于1961年早早地退出了歷史舞臺。

緊隨其后，接替它的是1956年研發(fā)出的第二代抗抑郁藥物丙米嗪。但后來的研究發(fā)現(xiàn)，它同樣也有很多副作用，比如用量不當(dāng)會導(dǎo)致中毒。

不過，一個重要節(jié)點(diǎn)是，科學(xué)家在這個基礎(chǔ)上提出了抑郁癥非常經(jīng)典的“單胺假說”——抑郁患者神經(jīng)突觸間隙可有效利用的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)濃度明顯下降；升高突觸間隙單胺遞質(zhì)濃度（主要是5-HT）能發(fā)揮抗抑郁作用。

基于“單胺假說”，美國禮來公司開發(fā)了選擇性5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)子（SERT）抑制劑氟西汀，即“百憂解”，為第三代抗抑郁藥物，在1987年一經(jīng)上市便風(fēng)靡全球。“百憂解”臨床抗抑郁效果比之前的都要好，是“重磅炸彈”級藥物，年銷售額超100億美元。

該藥至今仍是臨床一線抗抑郁藥物，但上市35年來未能有新的突破，其缺點(diǎn)一直存在。“用藥之后并不能立馬起效，有的患者可能服用兩三周甚至1個月才開始顯現(xiàn)療效。這對于那些重度抑郁癥、有自殺傾向的患者十分不利。”周其岡在接受《中國科學(xué)報(bào)》采訪時表示。

為什么氟西汀不能很快起效、療效不穩(wěn)定、部分患者無效？如何找到一個新的靶點(diǎn)實(shí)現(xiàn)快速起效？為了解決這些問題，研究團(tuán)隊(duì)開啟了全新的征程。

自2011年迸發(fā)出一些靈感后，周其岡和團(tuán)隊(duì)成員便不斷追蹤那些蛛絲馬跡。“我們在做文獻(xiàn)調(diào)研后形成了一個假說，假設(shè)SERT與神經(jīng)元型一氧化氮合酶（nNOS）的偶聯(lián)在中縫背核區(qū)，它具有高度特異性，在大腦里只有這個地方存在。”周其岡說。

前面提到的氟西汀正因沒有特異性而存在諸多缺陷，臨床效果也差強(qiáng)人意，只對30%~50%的患者有效。甚至有的患者用藥后病情加重，曾經(jīng)出現(xiàn)過青少年服藥后自殺的情況，藥物風(fēng)險很高。

“我們的想法或許可以實(shí)現(xiàn)靶點(diǎn)特異性，也就不依賴于脫敏，這就有可能克服舊靶點(diǎn)帶來的全部問題，或能實(shí)現(xiàn)快速起效。”周其岡表示。

為了論證這個創(chuàng)新性的想法，他們耗費(fèi)了好幾年的時間。最初團(tuán)隊(duì)還專門買了一塊黑板放在辦公室里，利用兩周時間，每天從早到晚封閉式進(jìn)行理論推導(dǎo)。最終邏輯推導(dǎo)下來發(fā)現(xiàn)這是非常好的靶點(diǎn)。

周其岡（中）在實(shí)驗(yàn)室指導(dǎo)學(xué)生 受訪者供圖

然后，他們圍繞相關(guān)理論開始大量投入精力、經(jīng)費(fèi)和時間。經(jīng)過多年的研究，他們終于破解誘發(fā)抑郁的過程，并發(fā)現(xiàn)解耦聯(lián)機(jī)制，可發(fā)揮快速抗抑郁作用。根據(jù)這個新靶點(diǎn)，該團(tuán)隊(duì)合成了選擇性的SERT-nNOS解偶聯(lián)先導(dǎo)化合物ZZL-7，發(fā)現(xiàn)ZZL-7在注射后2小時便能發(fā)揮抗抑郁作用。

這是一種全新的能快速起效的候選抗抑郁藥物。而這項(xiàng)研究對抑郁癥經(jīng)典假說“單胺理論”具有革新意義。

被Nature拒稿，轉(zhuǎn)投Science

這篇論文，光是撰寫，就花了4年多時間。用周其岡的話說，就是“我們真的做了充分的準(zhǔn)備”。

這段時間里，他們在理論基礎(chǔ)上不斷補(bǔ)充新的實(shí)驗(yàn)，尋找新的證據(jù)。就在孫楠臨近博士畢業(yè)的時候，相關(guān)研究仍未做完。“因?yàn)楫厴I(yè)的需要，學(xué)生打算投十幾分的期刊，覺得肯定夠用，但被我堅(jiān)決阻止了。”周其岡回憶道。

他認(rèn)為，這么重大的研究本就是一次“長跑”，既然做了就要把它研究透徹，不能僅僅是為了發(fā)表論文。“我們這樣堅(jiān)持下去，肯定是有回報(bào)的。”

看到導(dǎo)師的堅(jiān)持，孫楠也逐漸堅(jiān)定信心，直到他博士畢業(yè)后的兩三年依舊沒有停止這項(xiàng)研究，即使去了新的工作單位，相關(guān)實(shí)驗(yàn)仍在開展。

為了能讓文章投出后“一路暢通”，研究團(tuán)隊(duì)甚至還會去預(yù)設(shè)審稿人可能會提出的問題，并對可能存在遺漏的地方逐一排查。最終版的文章完成后，他們又花了4個月左右時間反復(fù)檢查內(nèi)容，直到都確認(rèn)穩(wěn)妥后才投出。

然而，出師不利，文章剛投出就吃了個閉門羹。

他們第一次是投給了Nature，雖然收到了編輯對研究成果的高度肯定，但論文仍被拒了，編輯給的理由是“認(rèn)為這項(xiàng)研究不是排他性的”。就這一句話，周其岡至今仍然百思不得其解。

“當(dāng)時，編輯推薦轉(zhuǎn)到Nature Neuroscience，我們拒絕了。因?yàn)槲覀儗@項(xiàng)研究很有信心，所以我們轉(zhuǎn)投了Science。”周其岡說。

這一次，一投即中。文章得到Science編輯的贊賞，當(dāng)時回信內(nèi)容里的兩個簡單單詞“Great interesting”，已經(jīng)是對文章內(nèi)容非常地肯定。更驚喜地是，文章修回時還有一個重要信息：編輯認(rèn)為這項(xiàng)研究十分重要，于是把稿件“升級”——從Report升為Article。

在審稿意見里，兩位審稿人都提了大概10個非常細(xì)節(jié)的問題。巧合的是，兩位審稿人“英雄所見略同”，其中有5個問題重疊，這為研究團(tuán)隊(duì)省了很多事。

針對審稿人提出“給靶點(diǎn)特異性提供更多有力的證據(jù)”等問題，研究團(tuán)隊(duì)做了很多補(bǔ)充實(shí)驗(yàn)。其中一個關(guān)鍵點(diǎn)令審稿人頗為驚嘆。

實(shí)際上，氟西汀還有個副作用，它會影響到外周尤其是血液等其他組織的一些SERT，因?yàn)樗荢ERT的抑制劑。而該團(tuán)隊(duì)研究的是解偶聯(lián)劑，審稿人讓他們?nèi)フ襍ERT-nNOS偶聯(lián)是否存在于外周的線索。

“在看到修回的稿件時，審稿人很是興奮，認(rèn)為這個新靶點(diǎn)太特異了，連外周也沒有，在大腦里面就基本特異性存在于中縫背核區(qū)。他們也進(jìn)行了相應(yīng)的調(diào)研，結(jié)果跟我們的發(fā)現(xiàn)完全一致，并認(rèn)為其作用確實(shí)是可以預(yù)見的。”周其岡表示。

后來，文章再也沒有經(jīng)歷波折，就連編輯也希望能快點(diǎn)發(fā)表。文章1月28日投出，到最終發(fā)表，花了9個月時間。

做研究，就是要拼的！

那年高考失利，周其岡一直不甘心。為了有更好的發(fā)展，他考研到南京醫(yī)科大學(xué)藥理學(xué)方向，直博5年畢業(yè)后，因成績優(yōu)異獲得了留校任教的資格。

周其岡對抑郁癥研究產(chǎn)生濃厚興趣，是源于2003年Science上發(fā)表的一篇轟動一時的文章，里面講了抑郁癥發(fā)病機(jī)制和神經(jīng)元再生之間的關(guān)系。他也成了導(dǎo)師實(shí)驗(yàn)室里第一個進(jìn)行抑郁癥方向研究的學(xué)生。

做博士后期間的周其岡 受訪者供圖

一開始，身邊沒人做抑郁癥研究，周其岡只得靠自己慢慢摸索、從零開始。“最初造模的時候，因?yàn)槿狈?jīng)驗(yàn)，導(dǎo)致大半的小鼠喪命。我只能反復(fù)實(shí)驗(yàn)，不厭其煩，并大量閱讀文獻(xiàn)積累知識。”

他身上的那股韌勁兒多少年來從未改變，很受導(dǎo)師欣賞。但凡能親自動手的，便不會假手于人。

在美國克利夫蘭醫(yī)學(xué)中心做博士后時，周其岡做了一件令人震撼的事。前面已有一位博士生用一年時間做了3盒組化玻片，周其岡來了之后，僅用一年便做了20多盒組化玻片，到了第二年已累積到50盒。

一盒里通常有100張組化玻片，也就是要解剖100只小鼠，并把它們的組織切下來貼到每一張玻片上，拿到顯微鏡下觀察結(jié)果。50盒則意味著解剖了5000只小鼠，這工作量令人瞠目結(jié)舌。

周其岡在美國3年博士后期間積累的組化玻片盒 受訪者供圖

當(dāng)問起為什么要這么“卷”時，周其岡表示，“出國前我就已結(jié)婚并有了孩子，出國做博士后就是為了學(xué)真本事，我不能辜負(fù)家人的付出，所以只能賣命地干。做研究，本就是要拼的！”

究竟有多拼呢？做博士后的3年，周其岡每周只休息半天。除了回宿舍睡覺，其余時間從早到晚都泡在實(shí)驗(yàn)室里，跟上了發(fā)條似的。

“那邊的‘老板’抓得很緊，每周一早上9點(diǎn)開組會，我們每個人都要匯報(bào)工作。所以我的周六日基本上都過得很不安，一直處在有壓力的狀態(tài)中。”周其岡說。

另外，他所在的實(shí)驗(yàn)室其實(shí)是一個“夫妻店”，平時“老板娘”的座位就在鄰座，對組員形成無形的監(jiān)督和壓力。所以這也強(qiáng)迫他做很多實(shí)驗(yàn)，只有晚上回到住處后才有時間看文獻(xiàn)。

“我給自己定了一個計(jì)劃，每天要做5個實(shí)驗(yàn)，交叉進(jìn)行，工作強(qiáng)度可想而知。毫不夸張地說，在美國3年，我從未出去旅游過。”周其岡表示。

3年高強(qiáng)度“魔鬼式”歷練，他不但實(shí)踐能力大幅度提升，也開闊了眼界、增加了自信，更是明確了將來的研究方向。

回國后，他艱難地建起了實(shí)驗(yàn)室。“申請經(jīng)費(fèi)很難，一個國自然中標(biāo)率僅有1/5~1/6，而且經(jīng)費(fèi)用起來如‘水推沙’。我們剛建實(shí)驗(yàn)室那會兒，50萬一年就花光了。所以我那時也遇到過經(jīng)費(fèi)快斷的情況，經(jīng)常夜不能寐，凌晨兩三點(diǎn)還圓睜著眼睛，滿心焦慮。”

經(jīng)歷了巨大的煎熬，直到后來申請到學(xué)校重大項(xiàng)目校級經(jīng)費(fèi)，才算度過了難關(guān)。

盡管撐起一個攤子萬般不易，周其岡也從未對科研失去熱忱。

為了方便學(xué)生們閱讀文獻(xiàn)時有的放矢，他還牽頭創(chuàng)建了實(shí)驗(yàn)室內(nèi)部的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫。這是一個龐大的網(wǎng)絡(luò)共建系統(tǒng)，里面收錄了近1萬篇文獻(xiàn)，并針對不同疾病進(jìn)行歸類，每個疾病類別下面又將細(xì)胞、信號通路、蛋白質(zhì)等細(xì)分到各種文件夾。

他對科研的執(zhí)著已深入骨髓，缺什么就研發(fā)什么。剛開始做抑郁癥研究的時候，監(jiān)測小鼠抑郁行為沒有趁手的儀器，仍使用比較原始的方法——計(jì)時器。但由于計(jì)時器有聲音，會對小鼠造成刺激干擾，想了很多辦法都去不掉聲音。

于是，他自己發(fā)明了一套電子化抗抑郁藥篩選儀器，相關(guān)研究發(fā)表在Nature Protocols上。目前該儀器已在市面上銷售，為抗抑郁研究提供了極大便利。

發(fā)明的電子化抗抑郁藥篩選儀器，已經(jīng)獲得專利授權(quán)、軟著等，獲得國家檢驗(yàn)證書，目前正在申請國際專利。 受訪者供圖

如今，這篇Science論文的發(fā)表，又給周其岡的履歷添上濃墨重彩的一筆，但他并未感到有多自豪。“這不是一個頂峰，我們的目標(biāo)也不僅僅是為了發(fā)文章。除了要在研究的各個細(xì)節(jié)做到盡善盡美外，我們還想在國際上建立起自己的聲譽(yù)，做出真正能造福于臨床、有實(shí)際應(yīng)用價值的成果出來。”

論文鏈接：

www.science.org/doi/10.1126/science.abo3566

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33838294/

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29988104/

標(biāo)簽： 抗抑郁藥物