2022年12月3日,《Advanced Science》期刊在線發(fā)表題為《Divergent Neural Activity in the VLPO during Anesthesia and Sleep》的研究論文,該研究由中國科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心(神經(jīng)科學(xué)研究所)徐敏研究組與復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院麻醉科王英偉教授組合作共同完成。研究采用微型熒光顯微成像和藥理遺傳等技術(shù),發(fā)現(xiàn)全身麻醉對(duì)睡眠控制關(guān)鍵核團(tuán)vLPO(ventrolateral preoptic nucleus, vLPO)的促睡眠神經(jīng)元和促覺醒神經(jīng)元均主要發(fā)揮抑制作用。該研究揭示了全身麻醉與睡眠過程中vLPO神經(jīng)元活動(dòng)的異質(zhì)性,為理解全身麻醉與睡眠是否共享相似神經(jīng)環(huán)路提供了新的線索。
(資料圖)
全身麻醉的發(fā)明極大地促進(jìn)了人類醫(yī)學(xué)實(shí)踐的發(fā)展與進(jìn)步。每天有成千上萬人因檢查或手術(shù)治療接受全身麻醉,但全麻藥物的作用機(jī)制卻尚未明確。以往研究認(rèn)為,全麻藥物通過作用于促睡眠核團(tuán)發(fā)揮麻醉作用,但該觀點(diǎn)一直存有爭議,因此,全麻藥物作用于睡眠-覺醒調(diào)控環(huán)路的具體機(jī)制還有待進(jìn)一步揭示。
為探究上述科學(xué)問題,研究人員采用光纖記錄與顯微熒光成像等技術(shù),分別研究了作用于不同分子靶點(diǎn)的四種常用全麻和鎮(zhèn)靜藥物對(duì)睡眠調(diào)控核心腦區(qū)vLPO抑制性神經(jīng)元(GABAergic)、興奮性神經(jīng)元(Glutamatergic)、以及促睡眠甘丙肽能神經(jīng)元(Galaninergic)的調(diào)控作用(圖1)。
圖1 全麻\鎮(zhèn)靜藥物對(duì)睡眠環(huán)路的調(diào)控作用
該研究發(fā)現(xiàn)作用于不同分子靶點(diǎn)的四種全麻藥物對(duì)vLPO抑制性和興奮性神經(jīng)元的鈣活動(dòng)均有顯著抑制作用,僅有少部分vLPO神經(jīng)元被全麻藥物激活(圖2)。
圖2 全麻\鎮(zhèn)靜藥物對(duì)vLPO神經(jīng)元主要為抑制作用
按照經(jīng)典麻醉理論,這部分被激活的神經(jīng)元極有可能是睡眠活躍神經(jīng)元,而全麻藥物是通過激活這些促睡眠神經(jīng)元而發(fā)揮作用。為驗(yàn)證上述假說,研究人員采用光學(xué)成像技術(shù)追蹤同一群vLPO神經(jīng)元在麻醉和睡眠-覺醒過程中的活動(dòng)模式。出乎預(yù)料的是,這些被全麻藥物激活的神經(jīng)元大多數(shù)并非睡眠活躍神經(jīng)元;全麻藥物對(duì)睡眠活躍神經(jīng)元和覺醒活躍神經(jīng)元都主要表現(xiàn)為抑制作用(圖3)。
圖3 | 全麻\鎮(zhèn)靜藥物對(duì)睡眠和覺醒神經(jīng)元均主要表現(xiàn)為抑制作用
進(jìn)一步量化分析也揭示了麻醉和睡眠期vLPO神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)呈現(xiàn)出截然不同的狀態(tài)(圖4)。上述結(jié)果并不支持全麻藥物通過激活促睡眠神經(jīng)元而發(fā)揮作用這一經(jīng)典觀點(diǎn),對(duì)已有麻醉理論提出了質(zhì)疑。
圖4 PCA揭示vLPO網(wǎng)絡(luò)在睡眠和麻醉中處于不同狀態(tài)
以往研究通常采用基于早期即刻基因(cFos)的研究手段,這些基于cFos的技術(shù)缺乏對(duì)神經(jīng)活動(dòng)在精細(xì)時(shí)間尺度上的刻畫,僅能粗略地反映一段時(shí)間內(nèi)的神經(jīng)活動(dòng),這可能是導(dǎo)致前人研究得出與當(dāng)前工作不一致結(jié)論的原因。為進(jìn)一步探討這一問題,研究人員采用與基于cFos的TRAP工具小鼠,分別重激活覺醒TRAP神經(jīng)元和睡眠TRAP神經(jīng)元,發(fā)現(xiàn)二者對(duì)異氟烷介導(dǎo)的麻醉具有類似調(diào)制作用。這一結(jié)果進(jìn)一步指出了前人研究的局限性,即激活vLPO神經(jīng)元對(duì)麻醉的調(diào)制作用可能并不依賴于被激活神經(jīng)元是否在睡眠或覺醒期活躍。
圖5 | 麻醉和睡眠-覺醒狀態(tài)下的vLPO網(wǎng)絡(luò)
目前學(xué)界對(duì)vLPO是否參與調(diào)控全麻機(jī)制的結(jié)論并不一致,該研究首次揭示不同分子靶點(diǎn)的全麻藥物傾向于招募同一群vLPO的GABA神經(jīng)元發(fā)揮麻醉作用,另一方面,研究發(fā)現(xiàn)全身麻醉對(duì)vLPO各類神經(jīng)元均發(fā)揮著抑制為主部分激活的雙向調(diào)控作用,而與其在睡眠覺醒周期中所發(fā)揮的促睡眠與促覺醒作用無關(guān),表明全身麻醉與睡眠并不像傳統(tǒng)所認(rèn)為的那樣共享神經(jīng)環(huán)路機(jī)制,為深入解析vLPO調(diào)控全麻作用機(jī)理提供了新的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。
該研究在中科院腦智卓越中心徐敏研究員和復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院麻醉科王英偉教授指導(dǎo)下,由華山醫(yī)院麻醉科博士生羅猛強(qiáng)和腦智卓越中心博士生費(fèi)翔共同完成,腦智卓越中心博士生劉曉彤、研究助理靳子康也做出了重要貢獻(xiàn)。該工作獲得國家自然科學(xué)基金委員會(huì)、神經(jīng)科學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、上海市和中科院等項(xiàng)目資助。
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