今天你是開(kāi)心還是憂郁、學(xué)習(xí)還是睡覺(jué)，所有狀態(tài)和行為的思考執(zhí)行的背后都是由大腦控制。
作為神經(jīng)系統(tǒng)的最高指揮中心，大腦神秘而復(fù)雜，調(diào)控著我們的感知、運(yùn)動(dòng)、語(yǔ)言、情感和認(rèn)知等所有高級(jí)神經(jīng)活動(dòng)。
它究竟是如何發(fā)育組裝、又是如何運(yùn)行發(fā)揮“控制力”的？
【資料圖】
“哺乳動(dòng)物大腦發(fā)育形成是一個(gè)復(fù)雜精細(xì)的過(guò)程，受到嚴(yán)密調(diào)控。研究大腦發(fā)育形成及其調(diào)控機(jī)制，不僅對(duì)深入理解大腦結(jié)構(gòu)和功能至關(guān)重要，也為診斷治療相關(guān)神經(jīng)疾病提供思路和方向。”清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院教授時(shí)松海告訴《中國(guó)科學(xué)報(bào)》。
經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期的潛心鉆研，時(shí)松海團(tuán)隊(duì)首次揭示了cPcdh家族成員在大腦神經(jīng)細(xì)胞中的規(guī)律性表達(dá)，并解析了其在大腦的精細(xì)結(jié)構(gòu)和功能組織中的“決定性”作用，為理解復(fù)雜大腦在單細(xì)胞水平的精準(zhǔn)結(jié)構(gòu)和功能組織提供了全新的分子機(jī)制。相關(guān)研究成果于12月8日在《自然》雜志發(fā)表。
錯(cuò)綜復(fù)雜又如何井然有序
大腦復(fù)雜，在于其“成員結(jié)構(gòu)”龐大，包含著數(shù)量巨大、種類(lèi)繁多的神經(jīng)細(xì)胞，但同時(shí)它們非常有秩序，能夠精準(zhǔn)找到“最親的伴”，連接成網(wǎng)，合力支配復(fù)雜行為。
發(fā)育過(guò)程也是復(fù)雜的。大腦主要需要經(jīng)過(guò)神經(jīng)干細(xì)胞增殖分化、神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)生、遷移和成熟，以及神經(jīng)連接形成、修剪等一系列過(guò)程，最終形成一個(gè)高度組織化的功能性網(wǎng)絡(luò)。
作為神經(jīng)科學(xué)家，時(shí)松海最關(guān)心的問(wèn)題之一是，復(fù)雜多樣神經(jīng)細(xì)胞是如何實(shí)現(xiàn)有序空間排布和精準(zhǔn)網(wǎng)絡(luò)組裝的？找到這個(gè)答案，或許能更快幫助自閉癥、唐氏綜合癥、情感障礙、精神分裂癥等患者找到治愈“開(kāi)關(guān)”。
已有研究表明，神經(jīng)細(xì)胞的有序排布和精準(zhǔn)連接依賴于它們之間的相互識(shí)別和作用，且主要由細(xì)胞表面分子所介導(dǎo)。其中，在上世紀(jì)70年代，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了一類(lèi)經(jīng)典的細(xì)胞表面粘附分子，名為鈣粘蛋白，被稱(chēng)為細(xì)胞間的“膠水”，它能有效調(diào)控細(xì)胞間的相互作用。
時(shí)松海介紹，在鈣粘蛋白家族中，最大的亞類(lèi)是集簇性原鈣粘蛋白（cPCDH），其主要表達(dá)在脊椎動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)中。通過(guò)在小腦、視網(wǎng)膜和嗅球等神經(jīng)組織的研究，人們認(rèn)識(shí)到哺乳動(dòng)物cPCDH家族通常包括50-60個(gè)成員，并串聯(lián)分布在同一個(gè)染色體上，有著非常獨(dú)特的性質(zhì)。
一方面，cPCDH家族成員可以通過(guò)隨機(jī)選擇和多重組合的表達(dá)方式，形成數(shù)量巨大的細(xì)胞表面分子組合，與大腦神經(jīng)元的數(shù)量幾乎同一量級(jí)，從而原則上可使每個(gè)神經(jīng)細(xì)胞表面都有一個(gè)特異的cPCDH分子標(biāo)簽，類(lèi)似神經(jīng)細(xì)胞“身份證”，用以區(qū)分和識(shí)別；另一方面，只有相同cPCDH家族成員之間才能配對(duì)實(shí)現(xiàn)相互作用，確保精準(zhǔn)識(shí)別和功能發(fā)揮。
cPCDH在大腦神經(jīng)細(xì)胞中的表達(dá)模式是怎樣的、是否介導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞的精準(zhǔn)識(shí)別，進(jìn)而在單細(xì)胞水平調(diào)控神經(jīng)細(xì)胞空間排布和網(wǎng)絡(luò)連接，仍不清楚。
發(fā)揮決定性作用的“規(guī)律”
在單細(xì)胞水平上解析集簇性原鈣粘蛋白的表達(dá)模式非常難，因?yàn)槠浼易宄蓡T猶如“多一母多胞”，眾多且又高度相似。
首先必須要解決“認(rèn)不清”的問(wèn)題，經(jīng)過(guò)多年探索嘗試，時(shí)松海團(tuán)隊(duì)成功建立起了一套在活體單細(xì)胞水平上，結(jié)合神經(jīng)細(xì)胞發(fā)育譜系熒光標(biāo)記示蹤和單細(xì)胞基因表達(dá)深度測(cè)序的方法體系，該方法可定量分析cPcdh家族成員在特定單個(gè)神經(jīng)細(xì)胞中的表達(dá)。
借助先進(jìn)的遺傳學(xué)、全腦三維重構(gòu)和多通道電生理記錄等技術(shù)手段，科研人員發(fā)現(xiàn)了與過(guò)去截然不同的現(xiàn)象。
“之前的研究發(fā)現(xiàn)cPcdh家族成員的表達(dá)是隨機(jī)組合的。出人意料的是，我們發(fā)現(xiàn)，cPcdh家族成員在大腦興奮性神經(jīng)細(xì)胞中的表達(dá)組合并不是隨機(jī)的，而是具有規(guī)律性，它們與神經(jīng)細(xì)胞發(fā)育譜系起源以及空間分布位置緊密關(guān)聯(lián)。”時(shí)松海告訴《中國(guó)科學(xué)報(bào)》。
更為重要的是，這一規(guī)律性表達(dá)調(diào)控了神經(jīng)細(xì)胞的精細(xì)空間分布和網(wǎng)絡(luò)連接。
為了充分了解cPcdh的功能，科研人員開(kāi)展了一系列實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，去除cPcdh后，導(dǎo)致譜系相關(guān)興奮性神經(jīng)細(xì)胞空間水平分布更聚集，神經(jīng)連接幾率更高；過(guò)度表達(dá)單一cPcdh家族成員，則導(dǎo)致譜系相關(guān)興奮性神經(jīng)細(xì)胞空間水平分布更分散，神經(jīng)連接幾率更低。
這確認(rèn)了cPcdh在神經(jīng)細(xì)胞的精細(xì)空間分布和神經(jīng)連接形成中的“決定性”作用。
通力合作探秘“腦疾病”
這一系列研究首次揭示了cPcdh家族成員在大腦神經(jīng)細(xì)胞中的規(guī)律性表達(dá)，并決定了神經(jīng)細(xì)胞的精細(xì)空間分布和神經(jīng)連接形成，即大腦的精細(xì)結(jié)構(gòu)和功能組織。
“這項(xiàng)研究為理解復(fù)雜大腦在單細(xì)胞水平的精準(zhǔn)結(jié)構(gòu)和功能組織提供了全新的分子機(jī)制。”時(shí)松海表示，神經(jīng)細(xì)胞是大腦的基本組成，只有在單細(xì)胞水平理解大腦神經(jīng)細(xì)胞的空間分布和神經(jīng)連接規(guī)律，才能真正理解大腦這一極其復(fù)雜重要的腦器官的結(jié)構(gòu)本質(zhì)和工作原理，這也是我國(guó)腦計(jì)劃的一個(gè)核心目標(biāo)，
在時(shí)松?？磥?lái)，新型技術(shù)的開(kāi)發(fā)應(yīng)用對(duì)前沿研究極為重要，選擇切合研究目的的技術(shù)方法也很關(guān)鍵。最初，為解析單個(gè)神經(jīng)細(xì)胞，他們投入了大量的時(shí)間和精力，結(jié)果只能檢測(cè)到少量的cPcdh家族成員，未能達(dá)到實(shí)驗(yàn)?zāi)康?。通過(guò)與上海交通大學(xué)吳強(qiáng)教授、清華大學(xué)史航教授課題組的通力合作下，最終建立起了一套可靠的技術(shù)方法，打開(kāi)了局面。
“做研究，需要團(tuán)隊(duì)的整體協(xié)作，以及跨單位之間的通力合作?？蒲械倪^(guò)程就是一個(gè)不斷探索和協(xié)同的過(guò)程，以求解決重大科學(xué)問(wèn)題。”時(shí)松海說(shuō)。
研究仍在繼續(xù)。時(shí)松海說(shuō)，諸多研究發(fā)現(xiàn)cPcdh的表達(dá)異常與多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病緊密相關(guān)，比如自閉癥、唐氏綜合癥、情感障礙、精神分裂癥等。未來(lái)系統(tǒng)定量解析cPcdh家族成員在不同腦疾病相關(guān)組織中表達(dá)模式以及其對(duì)功能神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)組裝和運(yùn)行的影響，將為理解這些腦疾病的致病機(jī)理提供新的認(rèn)知，也為診斷治療提供新的思路和靶點(diǎn)。
相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1038/s41586-022-05495-2
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