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肝細胞特異性MnFe2O4-EOB-PEG納米對比劑設(shè)計、開發(fā)及磁共振肝膽成像。（課題組供圖）
近日，西北大學化學與材料科學學院樊海明教授課題組在肝特異性納米對比劑與磁共振肝膽成像研究方面取得重要進展，相關(guān)成果以“A Hepatocyte-targeting Nanoparticle for Enhanced Hepatobiliary Magnetic Resonance Imaging”為題，于2022年12月19日在線發(fā)表于Nature Biomedical Engineering（自然生物醫(yī)學工程）雜志，這是西北大學首次在該雜志上發(fā)表論文。該工作不僅為設(shè)計兼具高親和性與高特異性的納米對比劑提供了新策略，而且為肝癌早期發(fā)現(xiàn)提供了新的影像診斷工具。
肝癌是全球最常見的、高致命性肝臟惡性腫瘤。我國肝癌發(fā)病人數(shù)居世界首位，且5年總體生存率僅14.1%，防治形勢十分嚴峻。肝癌的早期診斷是提升其生存率和改善預(yù)后的關(guān)鍵。與其他癌癥不同，肝癌是唯一可通過影像進行臨床診斷的惡性腫瘤，而磁共振肝膽成像被認為是目前最靈敏的肝癌影像診斷手段，其中肝細胞特異性對比劑的靈敏度和特異性決定了增強磁共振成像對早期肝癌診斷效果。然而，目前臨床應(yīng)用的肝細胞特異性對比劑（主要為釓塞酸二鈉，Gd-EOB-DTPA）信號增強低、特異性和親和力不足，導致其對小于1cm的早期肝癌微小病灶難以定性檢出，對1-2cm的病灶檢出率僅有47%（而此時肝癌往往已發(fā)生了肝內(nèi)轉(zhuǎn)移），難以滿足早期肝癌精準診斷的需求。
近期研究發(fā)現(xiàn)，尺寸小于5nm的超小鐵氧體由于其顯著的小尺寸效應(yīng)可展現(xiàn)與傳統(tǒng)超順磁氧化鐵納米顆粒截然不同的T1弛豫增強及高T1/T2比率等特性，有望構(gòu)建高性能肝細胞特異性納米對比劑。然而，已報道的超小氧化鐵對比劑的T1弛豫率僅為4.6mM-1s-1，與臨床釓基對比劑相比信號增強并無優(yōu)勢；且受到小尺寸可控制備難，以及納米對比劑弛豫增強理論發(fā)展滯后的限制，難于優(yōu)化其性能（Materials Today Advances, 2020；Progress in Biomedical Engineering 2022）。
針對上述難題，樊海明課題組通過系統(tǒng)深入研究，首次提出了動態(tài)同步熱分解法，實現(xiàn)了高單分散、尺寸可控的超小鐵氧體納米材料宏量制備，并以此構(gòu)建了超小錳鐵氧體T1納米對比劑（ACS Nano, 2017），該對比劑通過偶聯(lián)靶向肽，實現(xiàn)了對活體小鼠乳腺癌全身轉(zhuǎn)移瘤高分辨磁共振顯像，有效檢出亞毫米級腫瘤病灶（0.4mm）（Advanced Materials, 2019）。課題組進一步揭示超小鐵氧體納米顆粒核/殼型的準順磁新結(jié)構(gòu)，闡明了該結(jié)構(gòu)導致的內(nèi)外球T1弛豫協(xié)同增強機制，完善了超小納米對比劑弛豫增強理論(Nano Letters, 2021；藥學進展，2021)。特別是發(fā)現(xiàn)了超小錳鐵氧體納米對比劑表面錳離子可與肝細胞表面SLC39A14蛋白特異性結(jié)合實現(xiàn)肝部增強成像(Theranostics, 2019)，為其構(gòu)建高性能肝細胞特異性對比劑奠定了重要基礎(chǔ)。
在前期系列研究的基礎(chǔ)上，課題組研究人員設(shè)計新型、雙靶點的肝細胞特異性準順磁超小錳鐵氧體納米對比劑（MnFe2O4-EOB-PEG）（Nat. Biomed. Eng. 2022）。該對比劑可通過與肝細胞的SLC39A14和OATP1兩種受體高效結(jié)合，特異性靶向肝細胞，并利用兩個受體均在正常肝細胞高表達，腫瘤細胞低表達的特點實現(xiàn)了早期肝癌微小病灶的精準影像檢出（圖）。研究結(jié)果表明，MnFe2O4納米顆粒表面的Mn離子和其表面修飾的乙氧苯（EOB）配體可實現(xiàn)對肝細胞SLC39A14和OATP1的雙靶點協(xié)同靶向作用，顯著提升了特異性和親和力，活體（豬）實驗顯示其肝細胞特異性分布可高達70.59%。猴、豬等大動物實驗肝膽成像結(jié)果顯示，與臨床Gd-EOB-DTPA相比，可使肝對比度增強5.8倍，并可高清晰分辨0.5毫米的肝管。同時肝實質(zhì)和膽管顯像速度也提升了2倍以上，顯著減少患者檢測時間，提高了檢查效率。活體肝癌成像結(jié)果顯示，該對比劑可將微小肝癌病灶（<0.5厘米）的檢出率從48%提高至92%，并可清晰判斷膽梗阻位置與梗阻程度，有望用于無創(chuàng)膽管成像。初步非臨床GLP評價和大動物安全性評價結(jié)果均顯示出良好的安全性，可通過肝、腎快速清除，7天殘留率小于1%，具有極好的臨床轉(zhuǎn)化潛力。該研究雙靶點設(shè)計的新型肝細胞特異性準順磁納米對比劑為肝癌早期發(fā)現(xiàn)提供了新的影像診斷工具。MnFe2O4-EOB-PEG已注冊商標“玵立顯”，目前在西安超磁科技進行臨床轉(zhuǎn)化研發(fā)。
樊海明教授課題組（http://www.fanlab.cn/）長期致力于醫(yī)用磁性納米材料及其診療應(yīng)用研究，致力于設(shè)計高效、安全的新型醫(yī)用納米磁性材料，開發(fā)匹配的磁診療設(shè)備，創(chuàng)建精準磁診療新技術(shù)和新方法。西北大學張歡博士、四川大學華西第二醫(yī)院郭應(yīng)坤教授和中山大學附屬第三醫(yī)院焦舉副教授為該研究論文的共同第一作者，樊海明教授為獨立通訊作者，同時新加坡國大楊潞齡醫(yī)學院Boon-Huat Bay教授也參與了該研究工作并在論文修改與生物醫(yī)學實驗中給予指導與幫助，該研究獲得了國家自然科學基金和中國博士后科學基金等支持。
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