作者 | 羅佗平（北京大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院研究員）

(資料圖片僅供參考)

60年前，Gurdon課題組發(fā)現(xiàn)細(xì)胞分化過程是可逆的[1]，為細(xì)胞重編程奠定了理論基礎(chǔ)。

15年前，Yamanaka課題組首次報(bào)道通過表達(dá)四種轉(zhuǎn)錄因子（生物大分子）可以將體細(xì)胞重編程為“誘導(dǎo)多潛能干細(xì)胞”(iPS)[2]。

9年前，北京大學(xué)鄧宏魁課題組首次報(bào)道了通過小分子組合誘導(dǎo)小鼠體細(xì)胞重編程為多潛能干細(xì)胞的方法，這種化學(xué)重編程的效率可達(dá)到0.2%[3]。經(jīng)過長期的堅(jiān)持和努力，鄧宏魁課題組于2022年報(bào)道，通過分步策略誘導(dǎo)，可以將人成體細(xì)胞重編程為多潛能性干細(xì)胞，將細(xì)胞重編程的應(yīng)用推向了新的發(fā)展階段[4]。

與此同時(shí)，化學(xué)重編程在誘導(dǎo)細(xì)胞命運(yùn)轉(zhuǎn)分化研究也取得令人矚目的進(jìn)展。鄧宏魁課題組：證明小分子可以將成年小鼠大腦中的星形膠質(zhì)細(xì)胞重編程為神經(jīng)元，為開發(fā)神經(jīng)元替代療法提供了潛在的手段[5]；通過將人多潛能干細(xì)胞定向分化為肝細(xì)胞，構(gòu)建了一種生物人工肝裝置[6]；建立了一種從人CiPSCs高效分化產(chǎn)生胰島細(xì)胞的方法，并且證明使用這些胰島細(xì)胞能緩解非人靈長類動(dòng)物的糖尿病癥狀[7]。

CiPSCs在細(xì)胞治療、藥物篩選、疾病模型方面具有巨大的應(yīng)用潛力，同時(shí)也是再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域最為關(guān)鍵的“種子細(xì)胞”。作為細(xì)胞命運(yùn)的重要調(diào)節(jié)劑，天然產(chǎn)物小分子及其衍生物在鄧宏魁的研究工作中發(fā)揮了重要作用。

針對(duì)相關(guān)研究領(lǐng)域的亮點(diǎn)及發(fā)展前景，《國家科學(xué)評(píng)論》（National Science Review, NSR）采訪了鄧宏魁教授。

NSR：據(jù)我們了解，您博士和博士后工作期間主要做病毒學(xué)和免疫學(xué)相關(guān)研究。那您加入北京大學(xué)開展獨(dú)立研究之后，為什么很快將研究方向轉(zhuǎn)變到再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域呢？

鄧宏魁：在完成博士后的工作后，我見證了干細(xì)胞和再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的兩個(gè)重大突破。第一個(gè)突破是1997年多利羊的誕生，那是人類使用體細(xì)胞核移植的技術(shù)首次克隆了哺乳動(dòng)物，它證明成熟分化狀態(tài)的細(xì)胞可以被逆轉(zhuǎn)回原始發(fā)育狀態(tài)，同時(shí)上述原始發(fā)育狀態(tài)細(xì)胞還具有產(chǎn)生一個(gè)新個(gè)體的能力。這項(xiàng)激動(dòng)人心的工作表明，在不久的將來，人類細(xì)胞也可能通過細(xì)胞重編程進(jìn)行調(diào)控，這將加深我們對(duì)人類細(xì)胞命運(yùn)調(diào)控的理解，并有可能開發(fā)新的基于細(xì)胞的治療方法。另一個(gè)突破是1998年人胚胎干細(xì)胞系的建立。根據(jù)我們對(duì)小鼠胚胎干細(xì)胞的研究了解，胚胎干細(xì)胞具有多能性，它能分化成體內(nèi)任意已知的細(xì)胞類型。我當(dāng)時(shí)認(rèn)為，如何將人胚胎干細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)椴煌愋偷墓δ苄约?xì)胞是一個(gè)有趣的問題，如果能解決這個(gè)問題，它將為我們研究人類生物學(xué)以及開發(fā)細(xì)胞療法掀起一場革命。上述兩個(gè)開創(chuàng)性的研究也標(biāo)志著再生醫(yī)學(xué)的發(fā)展到了新的階段。

在我到北京大學(xué)建立自己的實(shí)驗(yàn)室后，我們團(tuán)隊(duì)開始探索如何培養(yǎng)人多潛能干細(xì)胞，我們是最早將人多潛能干細(xì)胞轉(zhuǎn)化成胰腺和肝細(xì)胞譜系的團(tuán)隊(duì)之一，這些分化獲得的細(xì)胞正在被應(yīng)用于細(xì)胞治療和大動(dòng)物模型的測試中。另一方面，我們對(duì)發(fā)展新的重編程策略很感興趣，我們也第一次證實(shí)了完全使用化學(xué)小分子就能將成熟體細(xì)胞重編程為多潛能干細(xì)胞。目前化學(xué)重編程的方法已廣為人知，同時(shí)全世界不同的研究團(tuán)隊(duì)正在對(duì)其進(jìn)行更加深入的研究。

NSR：在博士后研究中，您發(fā)現(xiàn)CCR5受體是HIV感染細(xì)胞的主要輔助受體，這為開發(fā)抑制 HIV-1進(jìn)入細(xì)胞的小分子藥物（例如 Maraviroc）奠定了基礎(chǔ)。您的課題組最近與合作者一起報(bào)道了首例由CCR5編輯的干細(xì)胞治療 HIV 患者的病例。您如何看待 iPSCs在治療艾滋病中的潛力？

鄧宏魁：如何治療由HIV病毒感染導(dǎo)致的艾滋病，是一個(gè)長期巨大的挑戰(zhàn)。1996年，在Dan Littman實(shí)驗(yàn)室工作期間，我和同事一起發(fā)現(xiàn)了CCR5是HIV感染人體的主要輔助受體。在這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)之后，CCR5成為開發(fā)抗HIV病毒的靶點(diǎn)。“柏林患者”是驗(yàn)證CCR5作為HIV輔助受體的最好例子之一，這位患者移植的造血干細(xì)胞存在自然發(fā)生的CCR5突變，該突變阻止了HIV對(duì)免疫細(xì)胞的感染，使得HIV病毒無法在病人體內(nèi)被檢測到。因此，我們認(rèn)為可以通過基因編輯來創(chuàng)建CCR5缺失的造血干細(xì)胞，從而治療HIV感染。

經(jīng)過在大量動(dòng)物模型中的嘗試后，我們開發(fā)了一種臨床治療手段，用與人類白細(xì)胞抗原匹配的CCR5缺失的造血干細(xì)胞治療一名被診斷患有白血病和HIV感染的患者。我們發(fā)現(xiàn)攜帶敲除CCR5的造血干細(xì)胞在移植后至少存在了19個(gè)月，說明CRISPR編輯的造血干細(xì)胞具有長期植入性和安全性，所以我們認(rèn)為這種策略有希望在未來治愈HIV。然而，結(jié)合其他關(guān)于造血干細(xì)胞/基因編輯療法的研究表明，造血干細(xì)胞的編輯效率仍然非常低，這也導(dǎo)致所需的功能性免疫和血細(xì)胞的生產(chǎn)效率較低。上述問題可以通過更容易進(jìn)行基因編輯的iPSC解決。例如，我們可以構(gòu)建CCR5缺失的iPSC細(xì)胞系，并將這些細(xì)胞轉(zhuǎn)化成造血干細(xì)胞以供移植使用?；蚓庉嫷膇PSC有巨大應(yīng)用前景，然而iPSC和基因編輯聯(lián)合療法仍處于開發(fā)階段，因此對(duì)該療法的安全性和有效性尚未有確定的結(jié)論之前，不應(yīng)該將其直接應(yīng)用于臨床治療中。

再生醫(yī)學(xué)

NSR：過去20年中，再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的關(guān)鍵進(jìn)展有哪些？

鄧宏魁：過去20年中的幾個(gè)重要突破顯著推動(dòng)了再生醫(yī)學(xué)的發(fā)展。首先，在重編程研究中，除了50年代建立的體細(xì)胞核移植技術(shù)外，還有兩種主要的重編程技術(shù)。2006年，Shiya Yamanaka團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種基于轉(zhuǎn)錄因子的重編程策略。該策略推動(dòng)了對(duì)細(xì)胞命運(yùn)轉(zhuǎn)變調(diào)控的研究，包括從體細(xì)胞產(chǎn)生多潛能干細(xì)胞（hiPSC）和跨發(fā)育譜系的轉(zhuǎn)分化研究。2013年，我們團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種化學(xué)重編程策略，通過小分子而非卵母細(xì)胞或轉(zhuǎn)錄因子等生物手段來實(shí)現(xiàn)細(xì)胞命運(yùn)調(diào)控。這些新技術(shù)代表研究細(xì)胞生物學(xué)的基礎(chǔ)方法的進(jìn)步，為開發(fā)基于細(xì)胞的再生療法奠定了基礎(chǔ)。

第二點(diǎn)，過去10年，多潛能干細(xì)胞的定向分化對(duì)疾病模型、藥物發(fā)現(xiàn)及細(xì)胞治療方面有重要意義。通過定向分化，我們已經(jīng)能生產(chǎn)大量高純度功能性細(xì)胞用于開發(fā)細(xì)胞替代療法，并構(gòu)建復(fù)雜的類器官系統(tǒng)來研究人類發(fā)育和疾病。

第三點(diǎn)，干細(xì)胞研究與基因編輯工具的結(jié)合。通過基因編輯技術(shù)，我們能編輯干細(xì)胞并使其呈現(xiàn)特定的功能或表型。正如我之前提到過的，我們對(duì)CCR5修飾的造血干細(xì)胞移植的“概念驗(yàn)證研究”就是一個(gè)很好的例子。事實(shí)上，這種技術(shù)結(jié)合為我們研究細(xì)胞行為和開發(fā)基于細(xì)胞的新療法提供了更多思路。

NSR：在您看來，干細(xì)胞應(yīng)用過程中還有哪些尚未解決的問題？

鄧宏魁：關(guān)于干細(xì)胞的臨床應(yīng)用，我認(rèn)為最重要的問題是有效性和安全性，這也是干細(xì)胞移植面臨的重大挑戰(zhàn)。從多能性干細(xì)胞中獲得功能成熟的、與體內(nèi)相似的對(duì)應(yīng)細(xì)胞仍非易事。然而這是iPS來源的細(xì)胞應(yīng)用的基礎(chǔ)。

除細(xì)胞功能問題之外，另一個(gè)難點(diǎn)是如何消除由多潛能干細(xì)胞的基因完整性和致癌潛力引起的安全問題。最近，基于轉(zhuǎn)錄因子方法來源的hiPSC細(xì)胞進(jìn)行的大規(guī)模全基因組分析表明，高比例的hiPSC細(xì)胞具有癌癥驅(qū)動(dòng)基因相關(guān)突變。我們知道，對(duì)于化學(xué)重編程體系，由于化學(xué)小分子不與基因組整合，并且重編程的過程高度可控，從而可以用更靈活和更精準(zhǔn)的方式調(diào)節(jié)細(xì)胞命運(yùn)而無需進(jìn)行基因操縱。因此，有希望通過小分子調(diào)控獲得最安全的多潛能干細(xì)胞和其他細(xì)胞譜系，從而推動(dòng)再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的發(fā)展。

此外，借助生物醫(yī)學(xué)工程技術(shù)，我們設(shè)計(jì)了一種通過外部裝置為病人提供治療方案的生物人工系統(tǒng)。與傳統(tǒng)方法相比，該法不需要將細(xì)胞置入病人體內(nèi)，而是通過干細(xì)胞衍生的肝細(xì)胞制備一種類似透析的裝置，該裝置能清除血液毒素治療肝臟疾病。上述生物人工肝裝置能緩解肝功能衰竭，并延長肝移植前的肝工作時(shí)間。這種將iPSC衍生物與病人物理分離的外置裝備能解決部分安全問題，因?yàn)榭梢酝ㄟ^移除外置裝置來解決使用過程中可能出現(xiàn)的意外情況。

NSR：您認(rèn)為未來在多能干細(xì)胞尤其是CiPSC細(xì)胞的臨床應(yīng)用中，還有哪些關(guān)鍵問題需要突破？

鄧宏魁：除了之前提到的獲得功能性分化的細(xì)胞和消除安全隱患問題之外，建立能大規(guī)模生產(chǎn)終端細(xì)胞產(chǎn)品的平臺(tái)也很重要。此外，以GMP水平制備現(xiàn)貨型的細(xì)胞產(chǎn)品，用于多潛能干細(xì)胞的臨床應(yīng)用也更具吸引力和經(jīng)濟(jì)效益。CiPSC在細(xì)胞生產(chǎn)制造方面有內(nèi)在優(yōu)勢，當(dāng)前的問題是我們?nèi)绾螌⑦@些優(yōu)勢落地。比如，與其它誘導(dǎo)體系不同，生產(chǎn)CiPSC不需要研究者有豐富的重編程經(jīng)驗(yàn)，也不需要檢測外源遺傳元件，這大大節(jié)省了臨床應(yīng)用的時(shí)間。為此，我們還需要通過建立更高效、更優(yōu)化的重編程系統(tǒng)，從而加速臨床級(jí)CiPSC細(xì)胞的生產(chǎn)。這就要求我們進(jìn)一步研究人類化學(xué)重編程背后的機(jī)制，同時(shí)也能為發(fā)明更高效的化學(xué)重編程系統(tǒng)提供新的靶點(diǎn)。

化學(xué)小分子策略

NSR：作為一個(gè)生物學(xué)家，您特別關(guān)注并堅(jiān)持使用小分子而不是轉(zhuǎn)錄因子或細(xì)胞因子等生物分子來研究細(xì)胞命運(yùn)的調(diào)控，這是為什么呢？

鄧宏魁：化學(xué)反應(yīng)是包括發(fā)育和重編程在內(nèi)的幾乎所有生物事件的本質(zhì)。在體內(nèi)，細(xì)胞接受環(huán)境中的外部信號(hào)，從而引導(dǎo)改變它們的細(xì)胞命運(yùn)、身份和功能。此外，在低等動(dòng)物中，外部刺激能引發(fā)細(xì)胞去分化從而實(shí)現(xiàn)受傷后再生。上述所有現(xiàn)象表明外部刺激對(duì)細(xì)胞而言是一種更自然的重編程機(jī)制。然而，在人類的細(xì)胞中，通過外部刺激誘導(dǎo)細(xì)胞重編程一直非常具有挑戰(zhàn)，因?yàn)榇藭r(shí)外部刺激無法重啟細(xì)胞可塑性，也無法調(diào)控細(xì)胞命運(yùn)。這是因?yàn)樵谶M(jìn)化過程中，細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生了穩(wěn)固的表觀遺傳狀態(tài)，這使得人體細(xì)胞可塑性降低，從而能保護(hù)細(xì)胞發(fā)揮特定功能。一旦我們攻克了上述難題，基于外部刺激的細(xì)胞重編程或許能對(duì)人類細(xì)胞命運(yùn)進(jìn)行有效調(diào)控，這也將為發(fā)展高度可控和靈活的重編程治療策略奠定基礎(chǔ)。

小分子有許多優(yōu)點(diǎn)，它們不與基因組整合，可控性強(qiáng)，容易進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化、可標(biāo)準(zhǔn)化且易得，所以通過小分子提供外部刺激的化學(xué)重編程是調(diào)控細(xì)胞命運(yùn)的可行策略。更重要的是，為了有效地調(diào)控細(xì)胞命運(yùn)，需要協(xié)同調(diào)節(jié)多種信號(hào)和靶點(diǎn)。傳統(tǒng)基于轉(zhuǎn)錄因子的重編程策略在協(xié)同調(diào)節(jié)的靈活度和作用時(shí)間方面都受到限制，而小分子協(xié)同作用在時(shí)間和空間上具有更高的靈活度，也能更簡單地進(jìn)行細(xì)胞命運(yùn)調(diào)控。因此，從高度可控性和易于標(biāo)準(zhǔn)化流程的角度來說，化學(xué)重編程是理想的開發(fā)治療性重編程策略。

NSR：在CiPSCs研究過程中，最激動(dòng)人心的時(shí)刻是什么？

鄧宏魁：2013年，我們的概念驗(yàn)證研究表明，使用小分子處理即可將小鼠體細(xì)胞誘導(dǎo)到多潛能狀態(tài)。當(dāng)首次完全確認(rèn)小鼠細(xì)胞重編程的結(jié)果時(shí)，我們意識(shí)到這將是一個(gè)偉大的時(shí)刻，這將開啟細(xì)胞重編程研究的新篇章。我們第一次可以在不使用關(guān)鍵生物材料（如卵母細(xì)胞和轉(zhuǎn)錄因子）的情況下對(duì)細(xì)胞進(jìn)行重編程，這為細(xì)胞重編程提供了全新的途徑。將成熟體細(xì)胞簡單地暴露于含有四種小分子的化學(xué)雞尾酒中，就能使其轉(zhuǎn)變成多潛能干細(xì)胞。在那一刻，我們認(rèn)為調(diào)控細(xì)胞進(jìn)行基礎(chǔ)研究和開發(fā)新的基于細(xì)胞的干預(yù)措施將發(fā)展到一個(gè)新的階段。

另一個(gè)令人印象深刻的發(fā)現(xiàn)是我們在化學(xué)重編程過程中發(fā)現(xiàn)人體細(xì)胞中激活的再生基因網(wǎng)絡(luò)。在蠑螈等低等動(dòng)物中，細(xì)胞具有強(qiáng)大的再生潛力，可在組織損傷后激活再生相關(guān)基因。相比之下，人類的再生潛力由于進(jìn)化影響受到其特殊細(xì)胞身份和功能的高度限制。有趣的是，我們發(fā)現(xiàn)在人類體細(xì)胞轉(zhuǎn)化為hCiPS細(xì)胞的過程中，產(chǎn)生了類似于芽基狀態(tài)的細(xì)胞，而芽基細(xì)胞是一種在蠑螈肢體再生中瞬時(shí)形成的祖細(xì)胞。上述結(jié)果表明，化學(xué)重編程體系不僅是能產(chǎn)生多潛能干細(xì)胞全新平臺(tái)，也有希望用于調(diào)節(jié)人類組織器官的再生。隨著將小分子轉(zhuǎn)化為藥物范式的建立，這種化學(xué)方法也將應(yīng)用于開發(fā)人類再生的藥理學(xué)策略。

NSR：從首次在小鼠上實(shí)現(xiàn)CiPSC誘導(dǎo)到在人類體細(xì)胞上實(shí)現(xiàn)CiPSC誘導(dǎo)，您課題組大概經(jīng)過了9年的探索時(shí)間，在這個(gè)過程中遇到的關(guān)鍵性困難有哪些？您的團(tuán)隊(duì)是如何克服這些困難的？

鄧宏魁：一直以來，通過化學(xué)重編程在人類體細(xì)胞中獲得多能干細(xì)胞就是整個(gè)領(lǐng)域中的研究難點(diǎn)。我們和其他研究化學(xué)重編程的同事們認(rèn)為，人類體細(xì)胞具有保守的表觀基因組，并且由于進(jìn)化降低了其細(xì)胞可塑性，因此它們對(duì)能推動(dòng)表觀基因組重編程的小分子刺激具有較強(qiáng)的抵抗力。為了解決上述問題，我們深入研究了大量自然界中的重編程系統(tǒng)，其中低等動(dòng)物的去分化過程給了我們很大的啟發(fā)。比如在蠑螈中，受損的體細(xì)胞能對(duì)外部信號(hào)做出反應(yīng)，使得細(xì)胞去分化并啟動(dòng)可塑態(tài)。在這種可塑態(tài)下，染色質(zhì)結(jié)構(gòu)相對(duì)開放且可及性較高，這對(duì)誘導(dǎo)新的細(xì)胞命運(yùn)來說至關(guān)重要?；谏鲜黾僭O(shè)，我們在重編程早期成功的誘導(dǎo)了再生基因計(jì)劃中的中間可塑態(tài)，這也是后續(xù)誘導(dǎo)CiPSCs的關(guān)鍵步驟。

天然產(chǎn)物分子的作用

NSR：鑒于小分子有多種不同的來源，您是如何在重編程過程中尋找和選擇小分子的？

鄧宏魁：就化學(xué)重編程而言，基于表型和功能的篩選能識(shí)別在特定生物過程中發(fā)揮作用的小分子。雖然高通量篩選是鑒定強(qiáng)效化合物的重要方法，但我們不能沒有重點(diǎn)地盲目篩選。在每一輪的篩選試驗(yàn)后，我們都會(huì)進(jìn)行機(jī)理研究，以便我們制定下一輪的篩選計(jì)劃。比如，我們持續(xù)檢測關(guān)鍵的信號(hào)通路、細(xì)胞增殖和死亡通路以及表觀遺傳因子的變化，同時(shí)結(jié)合過去文獻(xiàn)中的關(guān)鍵線索，這為我們選擇合適的小分子庫提供了線索。除此之外，由于小分子在重編程中經(jīng)常調(diào)節(jié)多個(gè)靶點(diǎn)，我們還通過拆分或重組不同的小分子組合來研究單個(gè)小分子的作用，這是尋找促進(jìn)不同重編程階段的小分子的重要策略。

NSR：天然產(chǎn)物，也就是源自植物、細(xì)菌、真菌、昆蟲、高等動(dòng)物等各種天然來源的化合物，在促進(jìn)CiPSC的產(chǎn)生或其他重編程過程中有什么作用？

鄧宏魁：我們發(fā)現(xiàn)天然產(chǎn)物在化學(xué)重編程過程中非常重要。比如，Oct4是多能性基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中的核心轉(zhuǎn)錄因子，其激活是誘導(dǎo)CiPSC最重要的一步。然而，由于OCT4在體細(xì)胞內(nèi)受到嚴(yán)格的抑制，激活內(nèi)源性O(shè)CT4的表達(dá)非常困難。我們發(fā)現(xiàn)腺苷酸環(huán)化酶的激動(dòng)劑——毛喉素（一種由植物鞘蕊花產(chǎn)生的拉丹二萜），對(duì)細(xì)胞內(nèi)源性O(shè)CT4激活至關(guān)重要。此外，單獨(dú)使用毛喉素能在KLF4和SOX2的組合下代替OCT4和c-MYC誘導(dǎo)iPSC產(chǎn)生，這個(gè)天然產(chǎn)物是我們目前用于細(xì)胞重編程中最有效的小分子之一，發(fā)揮了不可替代的作用。

NSR：與制藥公司發(fā)明的類藥小分子相比，天然產(chǎn)物的獨(dú)特性是什么？

鄧宏魁：與合成化合物相比，天然產(chǎn)物最重要的特性之一是經(jīng)歷了長期的進(jìn)化和自然選擇。這種獨(dú)特性使天然產(chǎn)物有卓越的結(jié)構(gòu)多樣性，因此它們能覆蓋比合成化合物更廣的生物相關(guān)化學(xué)空間。此外，天然產(chǎn)物有更高的立體化學(xué)復(fù)雜性，這增強(qiáng)了其調(diào)節(jié)困難靶點(diǎn)的潛能。據(jù)報(bào)道，超過30%的FDA批準(zhǔn)的小分子藥物是天然產(chǎn)物及其衍生物。不僅如此，天然產(chǎn)物還有作為轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)底物的優(yōu)勢，它們能通過選擇性地分布到細(xì)胞內(nèi)作用位點(diǎn)來表現(xiàn)特定生物活性。

面向未來

NSR：除已報(bào)道的小分子外，還有哪些小分子可能推動(dòng)CiPSC領(lǐng)域的發(fā)展？

鄧宏魁：通過機(jī)理研究，我們已經(jīng)鑒別了很多對(duì)細(xì)胞重編程有重要調(diào)控作用的靶點(diǎn)，比如轉(zhuǎn)錄因子或能調(diào)控表觀遺傳事件的酶。然而，仍然缺乏能有效調(diào)控這些靶點(diǎn)的小分子。近年來，人工智能系統(tǒng)的發(fā)展，比如能從氨基酸序列中預(yù)測蛋白3D結(jié)構(gòu)的AlphaFold系統(tǒng)等，都為篩選和鑒定重編程所需的小分子提供了更多機(jī)會(huì)。

NSR：在下一個(gè)十年的研究中，您還有其他特別感興趣的領(lǐng)域嗎？

鄧宏魁：衰老研究是我很感興趣的一個(gè)領(lǐng)域，衰老相關(guān)問題和開發(fā)針對(duì)多種衰老相關(guān)疾病的新療法非常重要。最近，我們和合作團(tuán)隊(duì)共同開發(fā)了一種基于增加溶酶體β-半乳糖苷酶活性選擇性地清除衰老細(xì)胞的前藥策略，這為開發(fā)抗衰老干預(yù)措施提供了新思路。此外，我對(duì)細(xì)胞全能性和全能干細(xì)胞的體外衍生相關(guān)研究也感興趣。解決上述兩個(gè)問題能幫助我們理解一個(gè)基本生物學(xué)問題——生命的起源。如果我們能在體外構(gòu)建全能性干細(xì)胞，那將為胚胎發(fā)育提供一個(gè)良好的模型，也將為動(dòng)物克隆提供新的方法。此外，全能性干細(xì)胞對(duì)全生物體基因組編輯和建立所需細(xì)胞譜系來說也是理想實(shí)驗(yàn)材料。最近，我們報(bào)道了一種可在體外維持功能穩(wěn)定的全能樣干細(xì)胞的方法，這項(xiàng)研究為體外獲得全能性干細(xì)胞開啟了一扇新的大門。

NSR：您對(duì)當(dāng)今年輕的研究人員有什么建議嗎？

鄧宏魁：我建議青年研究員關(guān)注他們研究領(lǐng)域中最重要的問題。如果我能和過去的自己對(duì)話，我會(huì)告訴自己保持積極、堅(jiān)持和熱情。解決一個(gè)棘手的科學(xué)問題有助于保持研究的熱情和動(dòng)力，但這個(gè)過程本身很具挑戰(zhàn)性。對(duì)青年研究員來說，堅(jiān)持和勇氣對(duì)克服基礎(chǔ)研究中可能面臨的挑戰(zhàn)是最重要的。我也建議他們通過不斷地建立廣泛的知識(shí)體系來為多學(xué)科交叉研究和合作做好準(zhǔn)備。而且在研究過程中，學(xué)術(shù)交流非常重要，研究員們需要與其他領(lǐng)域的專家溝通交流，找到潛在的合作機(jī)會(huì)。同時(shí)，這也為他們提供了交流技術(shù)、研究方法、科學(xué)問題以及從不同角度思考和解決問題的機(jī)會(huì)。我建議青年研究員們養(yǎng)成學(xué)術(shù)交流的習(xí)慣，這樣他們能從其他領(lǐng)域中尋求不同背景專家的意見。

英文原文

A small-molecule approach towards the Fountain of Youth: chemically induced pluripotent stem cells (CiPSCs)

https://doi.org/10.1093/nsr/nwac181

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標(biāo)簽： CiPSCs 誘導(dǎo)多潛能干細(xì)胞