【資料圖】

乳酸 (lactate) 是哺乳動物糖酵解代謝中的主要產(chǎn)物，在腫瘤、敗血癥、自身免疫性疾病等病理狀態(tài)下顯著增多。其生物學(xué)功能因腫瘤細(xì)胞中存在的“瓦伯格效應(yīng)(Warburg effect)”而得到廣泛關(guān)注。2019年，芝加哥大學(xué)Yingming Zhao教授團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)哺乳動物細(xì)胞內(nèi)的乳酸可驅(qū)動形成一種新型組蛋白翻譯后修飾（PTM）——賴氨酸乳?；↘la），進(jìn)而發(fā)揮重要的基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控功能，從而為乳酸的非代謝功能提出了全新的見解。

作為糖脂代謝的關(guān)鍵器官之一，肝臟的多種病變與代謝異常密切相關(guān)。肝細(xì)胞癌（HCC）胞內(nèi)因瓦伯格效應(yīng)積聚的大量乳酸已成為其臨床特征之一。由此產(chǎn)生幾個科學(xué)問題：1）肝癌組織中積聚的乳酸是否會驅(qū)動形成乳?；揎?？2）是否存在大量非組蛋白乳?；揎?？3）乳?；揎椚绾斡绊懜伟┑陌l(fā)生發(fā)展？

為探索、解決上述問題，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院樊嘉院士、高強(qiáng)教授團(tuán)隊與中國科學(xué)院上海藥物研究所黃河課題組合作繪制了肝癌組織乳酰化修飾圖譜，并開展了肝癌乳?；δ苎芯俊Ｏ嚓P(guān)研究于2023年1月2日在Nature Metabolism雜志以“Lactylome analysis suggests lactylation-dependent mechanisms of metabolic adaptation in hepatocellular carcinoma”為題在線發(fā)表。

該研究共收集52位乙型肝炎病毒（HBV）相關(guān)HCC患者的癌與癌旁組織，進(jìn)行了深入的乳?；揎椊M和蛋白質(zhì)組分析，成功鑒定了9275個Kla位點和9140個蛋白質(zhì)（圖1）。其中，9256個乳?；揎椢稽c位于非組蛋白上，表明該修飾除了轉(zhuǎn)錄調(diào)控，可能涉及更為廣泛的生物學(xué)功能。重要的是，對Kla修飾底物的分析結(jié)果表明該修飾影響參與重要代謝途徑中的酶，包括糖代謝、三羧酸（TCA）循環(huán)、氨基酸代謝、脂肪酸代謝和核苷酸代謝，而且這些代謝途徑中蛋白質(zhì)上較高的Kla水平與HCC的侵襲性臨床特征和驅(qū)動突變密切相關(guān)。

圖1. 肝細(xì)胞癌組織乳酸化圖譜繪制

研究團(tuán)隊結(jié)合臨床數(shù)據(jù)對乳?；揎椊M數(shù)據(jù)進(jìn)行深入挖掘，發(fā)現(xiàn)在增殖亞型較強(qiáng)患者腫瘤組織中ATP代謝相關(guān)腺苷酸激酶2 (AK2) 的Kla水平較高、預(yù)后較差。此外，AK2乳酸化程度較高的患者更容易出現(xiàn)腫瘤血栓，并且其致癌信號通路上調(diào)、與肝臟特異性代謝相關(guān)途徑和p53抑癌通路的下調(diào)，提示了AK2乳酸化與肝癌患者預(yù)后較差的潛在機(jī)制。為了進(jìn)一步探索乳酸化AK2影響HCC的具體調(diào)控機(jī)制，該研究進(jìn)行了一系列細(xì)胞水平實驗。實驗證實K28處的乳酸化抑制了AK2的激酶活性，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)能量紊亂，并促進(jìn)HCC細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移（圖2）。上述結(jié)果表明，Kla在調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝中發(fā)揮重要作用，并可能通過異常代謝促進(jìn)HCC進(jìn)展。

圖2. AK2關(guān)鍵乳?；稽c功能研究

該研究首次系統(tǒng)全面繪制了肝癌組織Kla底物圖譜，揭示了Kla對肝癌細(xì)胞代謝具有廣泛和關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用，并通過實驗驗證了Kla調(diào)控代謝相關(guān)蛋白功能，為HCC的病程進(jìn)展和治療干預(yù)提供了新的見解。

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院博士研究生楊子劍、馬家強(qiáng)，上海藥物所黃河課題組嚴(yán)聰和碩士研究生彭攀攀為該論文的共同第一作者。復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院高強(qiáng)教授和上海藥物所黃河研究員為本文的共同通訊作者。本研究得到國家自然科學(xué)基金委、上海市科技重大項目的基金資助。

全文鏈接：https://www.nature.com/articles/s42255-022-00710-w

標(biāo)簽： 哺乳動物