2017年10月，昆明理工大學(xué)實驗員李俊把一種特殊的細(xì)胞注射進(jìn)患有帕金森病的恒河猴體內(nèi)。兩周后，這只本已經(jīng)肌肉僵直、整天趴在籠子里的猴子竟然逐漸挺起身子，能自己抓東西吃了。

這是李俊從事科研工作幾年來，感到最興奮的一刻。

他們后來又陸續(xù)為另外8只猴子進(jìn)行了注射。無一例外，這些猴子原有的帕金森病癥狀都得到了改善，而且隨著時間推移，與健康猴的差異越來越小。更值一提的是，經(jīng)過漫長的5年（相當(dāng)于人類壽命的22年左右）后，這些猴子依然保持著顯著的治療效果。

【資料圖】

近日，這篇由昆明理工大學(xué)靈長類轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究院李天晴教授、季維智院士團隊完成的論文，發(fā)表在帕金森病領(lǐng)域的重要期刊npj Parkinsons Disease上。

第一作者：李?。ㄗ笠唬?，栗楠（左二），魏景寬（左三）；通訊作者：李天晴（右一）

在大腦里“種”下能治病的細(xì)胞

帕金森病是繼腫瘤、心腦血管病之后中老年健康的“第三殺手”，其發(fā)病率和死亡率都非常高，6年內(nèi)的死亡率高達(dá)66%。

帕金森病是由中腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元死亡，導(dǎo)致紋狀體多巴胺分泌減少所引起的。因此缺啥補啥，當(dāng)前臨床上采用的藥物治療方法，主要是口服L-左旋多巴胺。但口服該物質(zhì)幾乎有99%都會在血液系統(tǒng)里代謝掉，只有約1%能進(jìn)入大腦發(fā)揮作用。這樣的藥物不僅利用率低，長期使用還容易導(dǎo)致一系列副作用，如運動障礙，認(rèn)知障礙，睡眠障礙等。

李天晴/季唯智團隊長期致力于靈長類動物干細(xì)胞研究。他們想，可不可以制造一種基因工程化的細(xì)胞，把它定點移植到紋狀體，讓它在大腦內(nèi)直接表達(dá)多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)。如果這種細(xì)胞可以在體內(nèi)存活，就可以持續(xù)釋放多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)。這比經(jīng)常吃藥更加方便，而且長期下來，成本也更低。

“這個想法最初誕生于2014年。”李天晴對《中國科學(xué)報》說，當(dāng)時他恰好承擔(dān)了科技部一個關(guān)于帕金森干細(xì)胞治療的項目。他的團隊把3個特定基因：TH、GCH和AADC，轉(zhuǎn)入一個細(xì)胞系里，讓這個細(xì)胞系可以表達(dá)多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)。經(jīng)過大量的安全性評估工作后，他們先把這種基因工程化間充質(zhì)干細(xì)胞注射進(jìn)患有帕金森病的大鼠體內(nèi)。一兩周之后，這些大鼠的癥狀就得到了顯著緩解。

“這個現(xiàn)象讓我們非常振奮，我?guī)缀跤袃蓚€晚上完全沒有睡著。”李天晴說，“我們立刻決定，在這個基礎(chǔ)上開展靈長類動物實驗。”

如果在與人類最為接近的靈長類動物身上，這種療法也能安全地產(chǎn)生療效，那無疑將是一個重大突破。

與此同時，每個人都清楚，做靈長類實驗，意味著多么漫長的研究周期。

李天晴

看到希望了，就多堅持一下

李俊是讀碩士研究生期間接手這個課題的。當(dāng)時就有師兄師姐提醒他：這個課題周期太長了，有可能影響畢業(yè)，不如做點別的。

但李俊的想法不一樣。他的爺爺患有嚴(yán)重帕金森病，在短短幾年內(nèi)，就從每天早晨能出去遛彎的生活狀態(tài)，一步步惡化到手腳不由自主地震顫，生活逐漸難以自理。正因如此，他對這個課題懷有一份別樣的感情。

“特別是細(xì)胞注射進(jìn)大鼠和猴子體內(nèi)，看到這些動物有了顯著的好轉(zhuǎn)，我就覺得，既然看到希望了，為什么不多堅持一下？”他說。

研究過程充滿挑戰(zhàn)。他們是從帕金森病恒河猴模型構(gòu)建開始做起的。最初猴子出現(xiàn)了類似帕金森病的癥狀，大家以為模型制作成功了。但是跟臨床醫(yī)生一交流，又發(fā)現(xiàn)猴子的癥狀還沒有那么典型。

為了更加深刻地理解這種疾病，李俊等人還加入了帕金森病的病友群，像做采訪一樣，咨詢他們的切身體驗。他們還和相關(guān)領(lǐng)域的研究人員交流，總結(jié)各方經(jīng)驗，終于在2016年的12月12日，成功建立了第一只穩(wěn)定的帕金森病模型猴。

憑借成功建模的工作，李俊并沒像很多人預(yù)期的那樣遭遇延期，順利拿到了碩士畢業(yè)證。畢業(yè)后，他沒有繼續(xù)攻讀博士，而是根據(jù)自己的特點和所長，留在這里做一名實驗員，繼續(xù)和猴子們打交道。

2017年后，他親眼看到接受過基因工程化間充質(zhì)干細(xì)胞注射的猴子們，開始恢復(fù)運動，恢復(fù)食量，體重逐漸回升到與患病前接近的水平。而那些對照組的猴子，身體狀態(tài)則每況愈下。

最初，他們只打算觀察兩年。然而兩年過去了，這些猴子的狀態(tài)越來越好，在這期間，除了兩次間充質(zhì)干細(xì)胞移植外，沒有其他特殊處理。這讓研究人員們意外又驚喜，于是決定繼續(xù)觀察，這一觀察就是整整5年。

所有治療組的猴子，包括那些一度完全失去自我運動和進(jìn)食功能的重癥猴，都在這5年間保持了良好的治療效果。

團隊合影

什么時候能走向臨床？

2022年8月，研究團隊把這項工作投稿到帕金森病領(lǐng)域的知名刊物npj Parkinsons Disease上，審稿過程非常順利，論文于2022年12月22日在線發(fā)表。

“你們的研究文章報道了有趣的結(jié)果……結(jié)果令人信服地支持結(jié)論，顯示移植多巴胺間充質(zhì)干細(xì)胞后，動物們表現(xiàn)出運動行為的改善，以及與紋狀體多巴胺水平有關(guān)的認(rèn)知恢復(fù)。這篇論文對帕金森病的細(xì)胞替代治療領(lǐng)域做出了重要貢獻(xiàn)。”審稿人這樣寫道。

論文發(fā)表后，李天晴收到很多帕金森病患者發(fā)來的信息。他們問：你們什么時候能把這項成果運用到臨床呢？

“從目前的動物試驗來看，我們這套療法具有操作簡便、見效快、能在較長時間內(nèi)穩(wěn)定維持療效的優(yōu)點。特別是與其他細(xì)胞藥物，如120萬元一針的CAR-T抗癌藥物相比，這種工程化的細(xì)胞很容易擴增，因此治療成本也不會很高。”李天晴說。

目前他們正在與企業(yè)聯(lián)系合作，希望能夠?qū)崿F(xiàn)這種細(xì)胞的標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)?；苽?，經(jīng)過大量安全性和有效性評估后，進(jìn)一步推向臨床試驗。

“我只是一個科研工作者，并不是很擅長后續(xù)臨床試驗和商業(yè)合作的事情。因此我很希望相關(guān)領(lǐng)域的專業(yè)人士能夠參與進(jìn)來，和我們一起努力推進(jìn)。”李天晴說，“如果未來這項成果能夠真正應(yīng)用于臨床，造福廣大帕金森病患者，那將是我們最榮幸的事情。”

論文DOI：10.1038/s41531-022-00440-6

（照片提供自李天晴實驗室）

標(biāo)簽： 帕金森病