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每年有數(shù)以億計的人遭受到皮膚組織損傷，包括意外損傷、外科損傷、慢性潰瘍等，嚴重者會導(dǎo)致截肢甚至威脅生命?？p合是目前的臨床上封閉傷口首選的方法。然而，傷口縫合在手術(shù)過程中耗時較長，拆線會導(dǎo)致組織二次傷害，易導(dǎo)致疤痕增生、攣縮和感染等風(fēng)險。組織粘合劑的發(fā)明給外科手術(shù)帶來巨大技術(shù)進步。目前，臨床上廣泛應(yīng)用的組織粘合劑主要是化學(xué)合成的氰基丙烯酸酯類和纖維蛋白膠類。氰基丙烯酸酯類粘合劑具有很強的粘附性能，但是存在降解緩慢，毒副作用等缺點。纖維蛋白粘合劑具有很好的生物組織相容性，但是由于粘附性較弱，應(yīng)用于一些局部應(yīng)力較小的組織區(qū)域，故應(yīng)用范圍受限。因此，臨床上亟需生物兼容性好、粘合力大且潛在風(fēng)險低的組織粘合劑。
中國科學(xué)院昆明植物研究所植物化學(xué)與西部植物資源持續(xù)利用國家重點實驗天然聚糖新藥研發(fā)專題組吳明一團隊聚焦于天然多糖的結(jié)構(gòu)與功能的關(guān)鍵科學(xué)問題，系統(tǒng)開展天然聚糖的純化制備、結(jié)構(gòu)解析、藥理活性以及成藥性評價等新藥發(fā)現(xiàn)相關(guān)的基礎(chǔ)研究，以期為天然來源的糖類創(chuàng)新藥物的研發(fā)奠定基礎(chǔ)。近年來，研究團隊從數(shù)十種中藥資源中發(fā)現(xiàn)了一些結(jié)構(gòu)新穎、活性顯著的天然多糖，制備并解析了多花黃精（Polygonatum cyrtonema）的果聚糖與半乳聚糖的化學(xué)結(jié)構(gòu)，并發(fā)現(xiàn)這兩個多糖均具有顯著地促進腸道益生菌增殖活性 (Carbohydrate Polymers, 2021, 267, 118219)；闡明了小白及（Bletilla formosana）的葡甘聚糖的化學(xué)結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)其具有較好的抗炎活性（Carbohydrate Polymers, 2022, 292, 119694）；發(fā)現(xiàn)了白玉蝸牛（Achatina fulica）腹足中富含結(jié)構(gòu)規(guī)則的肝素類糖胺聚糖，該多糖可顯著促進糖尿病慢性傷口的愈合（Carbohydrate Polymers, 2020, 247,116682）。
近日，該專題組從白玉蝸牛粘液中發(fā)現(xiàn)一種天然的多糖基粘合劑（dried Snail Mucus Gel, d-SMG），發(fā)現(xiàn)其對濕潤組織具有較強的粘附性能，優(yōu)于臨床使用的纖維蛋白膠。為了闡明d-SMG成膠性與粘附性的內(nèi)在機制，進一步對其成分進行了系統(tǒng)的鑒定與分析，發(fā)現(xiàn)d-SMG主要由類肝素的蝸牛糖胺聚糖與蝸牛蛋白質(zhì)等生物大分子組成，其中的新型糖胺聚糖為其主要有效活性組分；多糖與蛋白質(zhì)組成的獨特雙網(wǎng)絡(luò)凝膠體系，使得蝸牛粘液具有突出的水凝膠性能以及強效的組織粘附性。
進一步的動物實驗研究顯示，該天然粘合劑d-SMG促進急性皮膚損傷以及糖尿病慢性傷口愈合，效果優(yōu)于臨床上廣泛使用的藻酸鹽敷料。組織染色和免疫組化等分析表明，天然水凝膠顯著加快慢性傷口的肉芽組織新生、血管新生以及膠原沉積，并顯著下調(diào)組織中TNF-α、IFN-γ、IL-6等炎性細胞因子表達水平。深入的機制研究揭示，該水凝膠通過上調(diào)信號傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白3（Signal Transducer and Activator of Transcription, STAT3）的磷酸化水平，促使巨噬細胞向抗炎M2表型極化，緩解慢性傷口處的炎癥反應(yīng)，促進慢性傷口向增殖期過渡，從而加快傷口愈合。
圖1. d-SMG促進糖尿病大鼠皮膚創(chuàng)面愈合。a 糖尿病大鼠傷口模型示意圖；b 各組傷口愈合過程；c 各組傷口愈合率統(tǒng)計圖；d 各實驗組在第7天與14天時傷口組織的H&E染色切片；e 各組肉芽組織厚度統(tǒng)計圖；f 各實驗組在第7天與14天時傷口組織的馬松染色切片；g 各組傷口組織膠原沉積率統(tǒng)計圖；h 各組傷口組織的血管（CD31與α-SMA）免疫熒光圖像；i 傷口肉芽組織中新生血管數(shù)量統(tǒng)計圖；j 傷口肉芽組織中血管直徑統(tǒng)計圖。
圖2. d-SMG促進皮膚傷口愈合的機制
該研究結(jié)果對新一代生物醫(yī)用粘合劑的開發(fā)具有一定的啟發(fā)意義，亦為普通皮膚傷口以及臨床難治愈的糖尿病足潰瘍等皮膚疾病的治療提供了一種新思路。研究以“A natural biological adhesive from snail mucus for wound repair”為題，在線發(fā)表在Nature Communications上（Nat. Commun. 2023, 14: 396）。吳明一專題組的鄧拓博士研究生為本論文的第一作者，吳明一研究員為論文通訊作者。此外，此愈合皮膚傷口的天然醫(yī)用粘合劑已申請發(fā)明專利保護（CN114668887A）。該研究工作得到了國家高層次人才特殊支持計劃青年拔尖人才、國家自然科學(xué)基金、云南省科技廳與中國科學(xué)院等項目的資助，還得到了上海臻臣化妝品有限公司的大力支持。
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