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2月1日，腫瘤免疫治療學(xué)會(SITC，Society for Immunotherapy of Cancer)的官方雜志Journal for ImmunoTherapy of Cancer在線發(fā)表了田志剛課題組的最新研究成果”TIPE2 deletion improves the therapeutic potential of adoptively transferred NK cells”，報(bào)道了在腫瘤微環(huán)境的NK細(xì)胞中TIPE2分子的表達(dá)水平與NK細(xì)胞的功能耗竭狀態(tài)相關(guān)，通過CRISPR/Cas9技術(shù)敲除TIPE2阻滯了NK細(xì)胞耗竭狀態(tài)并顯著增強(qiáng)過繼NK細(xì)胞的抗腫瘤效應(yīng)，表明靶向敲除TIPE2是促進(jìn)NK細(xì)胞免疫治療的潛在策略。
中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)田志剛教授、孫昊昱教授及中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院畢嘉成副研究員為該文的通訊作者，畢嘉成副研究員同時(shí)是該文的第一作者。
免疫治療的快速發(fā)展正在改變腫瘤的治療范式，然而，并不是所有的患者都能從免疫治療中受益。在應(yīng)對實(shí)體腫瘤等情況下，免疫治療仍面臨有效性和安全性不足等問題。另一方面，在合成生物學(xué)理念與技術(shù)的影響與驅(qū)動(dòng)下，當(dāng)前的免疫治療研究正往以工程化操控為主要特征的“合成免疫學(xué)”新階段發(fā)展，旨在通過設(shè)計(jì)與構(gòu)建新型合成免疫分子、合成免疫細(xì)胞等，對免疫應(yīng)答進(jìn)行理性操控，從而實(shí)現(xiàn)腫瘤等重大疾病的免疫治療。 “卡控點(diǎn)分子/ Immune Checkpoints”（對免疫系統(tǒng)具有重要調(diào)節(jié)作用的分子）作為合成免疫分子/細(xì)胞設(shè)計(jì)的重要元件，對其進(jìn)行深入研究不僅能揭示免疫應(yīng)答的調(diào)控規(guī)律，而且能提供工程化設(shè)計(jì)合成免疫分子/細(xì)胞的理論依據(jù)。因而，“卡控點(diǎn)分子”研究是當(dāng)前“合成免疫學(xué)”研究的關(guān)鍵切入點(diǎn)。
NK細(xì)胞（天然殺傷細(xì)胞，Natural Killer cells）是一種固有免疫細(xì)胞，通過殺傷靶細(xì)胞、誘導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡或分泌細(xì)胞因子來發(fā)揮對腫瘤的免疫監(jiān)視功能。大量研究早已顯示NK細(xì)胞不僅在控制血液系統(tǒng)腫瘤及腫瘤轉(zhuǎn)移中發(fā)揮關(guān)鍵作用，而且NK細(xì)胞在實(shí)體腫瘤中的浸潤水平也與患者的預(yù)后密切相關(guān)。NK細(xì)胞在當(dāng)前的腫瘤免疫治療研究中具有重要的地位，因?yàn)镹K細(xì)胞不僅能識別并殺傷HLA低表達(dá)等逃逸T細(xì)胞應(yīng)答的腫瘤細(xì)胞類型，而且NK細(xì)胞對基于T細(xì)胞的免疫治療（如靶向PD-1/PD-L1的“卡控點(diǎn)療法”）也具有促進(jìn)作用，此外NK細(xì)胞還天然具有作為“通用型”合成免疫細(xì)胞療法底盤細(xì)胞的優(yōu)勢。盡管如此，NK細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中會受到一系列免疫負(fù)調(diào)控細(xì)胞、分子等的負(fù)向調(diào)控，進(jìn)入功能低下的“免疫耗竭”狀態(tài)（圖1）[1, 2]；為了充分發(fā)揮基于NK細(xì)胞的免疫治療策略的優(yōu)勢，研究人員需要深入揭示腫瘤相關(guān)NK細(xì)胞的功能調(diào)節(jié)機(jī)制。
盡管如此，NK細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中會受到一系列免疫負(fù)調(diào)控細(xì)胞、分子等的負(fù)向調(diào)控，進(jìn)入功能低下的“免疫耗竭”狀態(tài)（圖1）[1, 2]；為了充分發(fā)揮基于NK細(xì)胞的免疫治療策略的優(yōu)勢，研究人員需要深入揭示腫瘤相關(guān)NK細(xì)胞的功能調(diào)節(jié)機(jī)制。
課題組前期已發(fā)現(xiàn)卡控點(diǎn)分子TIGIT（Hepatology 2014a,2014b; Nat Immunol 2018）、A3AR（Cell Mol Immunol 2021）和TIPE2（Science Advances 2021）在疾病狀態(tài)如腫瘤、組織損傷與再生等過程中對NK細(xì)胞的功能具有負(fù)調(diào)控作用[3-7]。其中胞內(nèi)卡控點(diǎn)分子TIPE2分子在穩(wěn)態(tài)NK細(xì)胞中的表達(dá)水平與NK細(xì)胞的功能成熟相關(guān)，NK細(xì)胞條件性缺失Tipe2的小鼠呈現(xiàn)出更強(qiáng)的抗腫瘤功能[7]。在上述研究基礎(chǔ)上，研究人員進(jìn)一步通過單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組分析、報(bào)告基因小鼠等手段發(fā)現(xiàn)TIPE2在人及小鼠腫瘤相關(guān)NK細(xì)胞中的表達(dá)水平與NK細(xì)胞的功能耗竭狀態(tài)相關(guān)（圖2），且高表達(dá)TIPE2的NK細(xì)胞亞群與腫瘤患者較差的預(yù)后顯著相關(guān)。
于是研究人員在人外周血來源的NK細(xì)胞及人誘導(dǎo)多能干細(xì)胞來源的NK細(xì)胞中，通過CRISPR/Cas9手段敲除TIPE2基因，然后在體外通過細(xì)胞因子誘導(dǎo)“記憶樣”NK細(xì)胞的功能增強(qiáng)狀態(tài)，隨后轉(zhuǎn)輸?shù)胶闪鲂∈?，并發(fā)現(xiàn)TIPE2敲除的NK細(xì)胞相比對照NK細(xì)胞而言顯著抑制腫瘤生長，并伴隨NK細(xì)胞在腫瘤組織中更高的浸潤水平（圖3）。該研究表明靶向敲除胞內(nèi)卡控點(diǎn)分子TIPE2可以阻滯NK細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中的免疫耗竭水平，促進(jìn)NK細(xì)胞的浸潤及功能，從而促進(jìn)過繼NK細(xì)胞的腫瘤免疫治療，提示靶向TIPE2是促進(jìn)NK細(xì)胞治療的潛在策略。
該工作獲得了科技部國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國家自然科學(xué)基金、中國科學(xué)院定量工程生物學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、深圳合成生物學(xué)創(chuàng)新研究院等項(xiàng)目的支持。
論文鏈接：https://jitc.bmj.com/content/11/2/e006002
標(biāo)簽： 免疫治療
