人體腸道中生活著數(shù)萬億的微生物，其中細菌占據(jù)了絕大部分，成年人腸道中細菌的數(shù)量和人體細胞數(shù)量相當(dāng)或者更多。腸道里有著大量細菌，也有著專門“感染”并殺死細菌的病毒——噬菌體。解析腸道微生物群落中的噬菌體結(jié)構(gòu)、組成和功能，對于開展針對腸道重要致病菌的噬菌體療法至關(guān)重要。

此前，中國科學(xué)院深圳先進技術(shù)研究院馬迎飛團隊聯(lián)合醫(yī)院實現(xiàn)了深圳市首例應(yīng)用噬菌體治療耐藥鮑曼不動桿菌肺部感染的臨床試驗，展示了噬菌體治療臨床超級耐藥菌的感染方面具有極大的應(yīng)用價值。

4月12日，國際期刊 Cell Host&Microbe在線發(fā)表了一項最新研究成果，該工作首次建立了大規(guī)模腸道主要細菌噬菌體培養(yǎng)組技術(shù)，利用噬菌體培養(yǎng)物解析了腸道細菌和噬菌體長期共存的可能機制，并展示了這些噬菌體在腸道菌群調(diào)控中的應(yīng)用潛力。

開發(fā)噬菌體培養(yǎng)組技術(shù)有效調(diào)節(jié)腸道菌群 來源：科研團隊供圖

深圳先進院合成生物學(xué)研究所馬迎飛研究員和戴磊研究員為該論文的共同通訊作者，助理研究員沈俊濤為該論文的第一作者，該研究工作依托深圳合成生物研究重大科技基礎(chǔ)設(shè)施完成。

開發(fā)噬菌體培養(yǎng)組技術(shù)

研究顯示，噬菌體是人體微生態(tài)系統(tǒng)中最多樣化卻仍未被準(zhǔn)確識別的成分，它們和其宿主細菌之間的相互作用影響著人體健康。利用噬菌體療法精準(zhǔn)靶向調(diào)節(jié)腸道菌群是當(dāng)前腸道微生物研究的前沿領(lǐng)域。

此前，宏基因組研究已從腸道微生物組中鑒定了大量的噬菌體基因組序列，發(fā)現(xiàn)腸道中細菌和噬菌體可以長期穩(wěn)定共存，它們能夠穩(wěn)定共存的機制是什么？能否利用噬菌體精準(zhǔn)靶向調(diào)節(jié)腸道微生物的組成？

為此，科研團隊在前期人體腸道細菌培養(yǎng)組工作的基礎(chǔ)之上，開發(fā)了一系列針對腸道主要共生細菌的噬菌體分離培養(yǎng)技術(shù)。

“我們通過測試源自健康人的411株腸道共生細菌中，成功獲得了可以分別侵染其中42個種細菌的209株非冗余噬菌體，以人體腸道主要共生細菌擬桿菌和副擬桿菌為例，對噬菌體與細菌的復(fù)雜互作關(guān)系進行了探究，并展示了這些噬菌體培養(yǎng)物在腸道菌群調(diào)控中的價值”，馬迎飛研究員說道。

這209株噬菌體組成了人體腸道噬菌體資源庫GPIC（Gut Phage Isolates Collection）。GPIC中的噬菌體能針對性侵染42種人腸道主要細菌，包括15種擬桿菌、19種厚壁菌、4種放線菌和4種變形菌。

“簡單來說，團隊建立了一個人體腸道主要共生細菌的噬菌體培養(yǎng)組資源庫，拓展人們對于腸道微生物的認識”，戴磊研究員說道。

噬菌體療法實現(xiàn)精準(zhǔn)調(diào)控腸道微生物組

科研團隊從這些噬菌體中選擇了8種專門針對脆弱擬桿菌的噬菌體混合到一起，加入到糞便樣本的腸道菌群體外培養(yǎng)物中?；旌鲜删w添加24 小時后，脆弱擬桿菌的豐度均顯著降低，同時伴隨著菌群組成的劇烈變化。體外實驗的成功說明，科學(xué)家對“精準(zhǔn)狙殺腸道中某一種細菌”這一工作，邁出了可行的第一步。

該研究歷時近4年，為在前期開發(fā)有效方法，科研團隊對多種不同的噬菌體分離流程進行了測試與優(yōu)化，依托深圳合成生物研究重大科技基礎(chǔ)設(shè)施，最終成功建立了適用于腸道共生細菌的噬菌體分離培養(yǎng)技術(shù)。

未來，研究團隊將利用這一資源開展腸道噬菌體和細菌的互作研究，以深入了解腸道微生物組的多樣性、功能和作用，為預(yù)防和治療相關(guān)疾病提供新的思路和方法，為最終實現(xiàn)基于噬菌體療法的人體腸道微生物組工程奠定良好基礎(chǔ)。

“本研究代表了最早且規(guī)模相對較大的‘腸道噬菌體培養(yǎng)組學(xué)’研究。這樣的研究是非常及時且重要的，在過去幾年中科學(xué)家們收集了大量關(guān)于人類腸道噬菌體宏基因組學(xué)的數(shù)據(jù)，但是很少有感染主要腸道細菌的噬菌體被分離出來并可用于體外和體內(nèi)實驗。本研究建立的噬菌體資源庫將成為噬菌體科學(xué)家和微生物組科學(xué)家非常寶貴的資源，有助于闡明噬菌體在腸道微生物組中的作用，并支持基于噬菌體的腸道菌群調(diào)節(jié)在科學(xué)研究和治療中的應(yīng)用”，期刊審稿人評價道。

相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1016/j.chom.2023.03.013