當(dāng)?shù)貢r(shí)間5月16日，第26屆美國(guó)基因與細(xì)胞治療學(xué)會(huì) （ASGCT）年會(huì)拉開(kāi)帷幕，當(dāng)天，大會(huì)決定將“2023年創(chuàng)始人獎(jiǎng)”（the Society’s 2023 Founders Award ）頒發(fā)給美國(guó)波士頓兒童醫(yī)院血液學(xué)/腫瘤科主任大衛(wèi)·威廉姆斯（David A. Williams），旨在表彰大衛(wèi)·威廉姆斯在基因治療領(lǐng)域表現(xiàn)出的“杰出的領(lǐng)導(dǎo)力、創(chuàng)造力和創(chuàng)新力”。2022年，該獎(jiǎng)?lì)C給了前NIH（美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院）主任弗朗西斯·柯林斯（Francis Collins）。
在會(huì)議現(xiàn)場(chǎng)，大衛(wèi)·威廉姆斯發(fā)表了題為“The maturation of hematopoietic stem cell （HSC） gene therapy: Of mice and men”的演講，回顧了四十年間造血干細(xì)胞（HSC）技術(shù)的發(fā)展，他說(shuō)：“我更像是一個(gè)造血干細(xì)胞生物學(xué)家，而不是一個(gè)真正的基因治療師?！?/p>
大衛(wèi)·威廉姆斯的研究成果包括：探究多功能的細(xì)胞因子——克隆白細(xì)胞介素-11，在化學(xué)耐藥性方面做出突破，開(kāi)發(fā)第一個(gè)用于臨床前研發(fā)的X連鎖慢性肉芽腫病小鼠模型，以及改進(jìn)病毒載體設(shè)計(jì)等。
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此外，大衛(wèi)·威廉姆斯還介紹了他與其他科學(xué)家共同建立的Translatlantic Gene Therapy Consortium聯(lián)盟。該聯(lián)盟旨在促進(jìn)基因治療領(lǐng)域的交流與合作，推動(dòng)基因治療技術(shù)的應(yīng)用和發(fā)展，將于10月在歐洲基因與細(xì)胞治療學(xué)會(huì)（ESGCT）年會(huì)上舉行相關(guān)會(huì)議，屆時(shí)將有來(lái)自世界各地的專(zhuān)家學(xué)者，共同探討基因治療領(lǐng)域的最新進(jìn)展和未來(lái)發(fā)展方向，促進(jìn)該領(lǐng)域的跨國(guó)合作和創(chuàng)新。
2021年，Williams和他的團(tuán)隊(duì)在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）發(fā)布研究稱(chēng)，他們創(chuàng)新開(kāi)發(fā)了一種“shmiR”載體，有助于推進(jìn)鐮狀細(xì)胞?。⊿CD）的研發(fā)。鐮狀細(xì)胞?。⊿ickle cell disease，SCD）是一種由遺傳缺陷引起的血液系統(tǒng)疾病，屬于紅細(xì)胞病的范疇。該病會(huì)使得鐮狀細(xì)胞難以通過(guò)微小的血管，導(dǎo)致組織缺氧、疼痛和器官損傷。此外，由于鐮狀細(xì)胞易于堵塞血管，血流不暢還會(huì)導(dǎo)致患者發(fā)生急性疼痛危機(jī)等并發(fā)癥。
而大衛(wèi)·威廉姆斯發(fā)現(xiàn)的這種“shmiR”載體，可以使嵌入在microRNA（短鏈非編碼RNA分子）中的短發(fā)夾（sh）RNA（一種人工合成的核糖核酸分子）在紅細(xì)胞中產(chǎn)生特異性表達(dá)。接著，紅細(xì)胞把將短發(fā)夾RNA視為內(nèi)源性microRNA進(jìn)行處理，而這又會(huì)進(jìn)一步引發(fā)BCL11A基因敲低（BCL11A是一種人類(lèi)基因，BCL11A基因敲低被認(rèn)為可能有助于治療鐮狀細(xì)胞貧血等血液系統(tǒng)疾?。?，從而使得胎兒血紅蛋白（HbF）得到顯著誘導(dǎo)，以此來(lái)治療鐮狀細(xì)胞病和其他血液疾病。
大衛(wèi)·威廉姆斯將這種方法稱(chēng)為“逆轉(zhuǎn)生理開(kāi)關(guān)”，它增加了原本該在出生后不久就被關(guān)閉的HbF，同時(shí)降低鐮狀血紅蛋白（HbS）的含量。相比之下，接受傳統(tǒng)羥基脲治療的SCD患者雖然也會(huì)顯示HbF的增加，但不會(huì)降低HbS的含量。Williams介紹道，簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，通過(guò)使用shmiR載體敲低BCL11A基因，可以使HbF的表達(dá)上升并減少HbS的含量，此方法在治療鐮狀細(xì)胞病方面具有很大的潛力。目前，NIH正在招募該研究的II期臨床試驗(yàn)參與者。
不過(guò)，雖然故事聽(tīng)起來(lái)鼓舞人心，但現(xiàn)實(shí)往往面臨更多問(wèn)題。臨床醫(yī)生觀察到SCD和其他患者在移植造血干細(xì)胞后，患白血病的風(fēng)險(xiǎn)有所增加。此外，團(tuán)隊(duì)使用單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)，來(lái)監(jiān)測(cè)離體治療期間的基因組損傷，并測(cè)試某些SCD患者的基線突變負(fù)擔(dān)（baseline mutation burden，個(gè)體在正常生理狀態(tài)下，某一段DNA序列上的突變數(shù)目）是否升高。結(jié)果顯示，離體治療沒(méi)有造成SCD特異性突變，但基因治療后驅(qū)動(dòng)突變卻有所增加。同時(shí)，該團(tuán)隊(duì)正在測(cè)試各種條件，試圖避免在體外操作（將生物體或其組織、細(xì)胞從其自然環(huán)境中取出，進(jìn)行人工培養(yǎng)和實(shí)驗(yàn)操作的過(guò)程）時(shí)，對(duì)SCD患者的造血干細(xì)胞（HSC）造成損害。
最后，大衛(wèi)·威廉姆斯還討論了近期批準(zhǔn)用于腦白質(zhì)病變伴隨睪丸酮缺乏癥（CALD）的Skysona產(chǎn)品。CALD是一種毀滅性的遺傳性疾病，該疾病主要影響兒童，在5歲左右開(kāi)始出現(xiàn)進(jìn)行性精神惡化、肌陣攣、言語(yǔ)困難等癥狀，最終導(dǎo)致失明、失聽(tīng)、失智、癱瘓及死亡。目前該疾病無(wú)完全治愈的方法，但干細(xì)胞移植和基因治療等新興技術(shù)顯示出一定的療效。
Skysona是一種基因治療產(chǎn)品，由美國(guó)藍(lán)鳥(niǎo)生物公司（Bluebird Bio, Inc.Williams）生產(chǎn)。Skysona于2021年獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)，成為全球首個(gè)獲得商業(yè)化上市許可的基因治療藥物，有望為CALD等罕見(jiàn)遺傳性疾病的治療開(kāi)辟一條新途徑。Williams表示，第一個(gè)接受Skysona的患者于三月份在波士頓兒童醫(yī)院接受了注射，其他幾位患者正在準(zhǔn)備中?！斑@表明，基因治療可能成為治療CALD等疾病的有效方法，但仍需要進(jìn)一步的研究和臨床實(shí)踐來(lái)確認(rèn)其安全性和療效。”大衛(wèi)·威廉姆斯說(shuō)道。
（原標(biāo)題：血液學(xué)家大衛(wèi)·威廉姆斯獲頒美國(guó)ASGCT“2023年創(chuàng)始人獎(jiǎng)”）
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