·司美格魯肽（商品名：Wegovy）的3期STEP HFpEF試驗(yàn)顯示，與安慰劑相比，每周注射一次Wegovy（2.4mg）可顯著減少射血分?jǐn)?shù)保留型心衰（HFpEF）、肥胖成人患者的心力衰竭相關(guān)癥狀和身體限制，并改善運(yùn)動(dòng)功能，同時(shí)減輕體重。
·禮來(lái)的Lp（a）抑制劑LY3473329已在一項(xiàng)人體1期研究中進(jìn)行了評(píng)估，目前正處于2期臨床開(kāi)發(fā)階段。
【資料圖】
8月25日-28日，2023年世界心臟病學(xué)會(huì)（ESC）年會(huì)在荷蘭阿姆斯特丹舉行，在這場(chǎng)以攻克心血管疾病為焦點(diǎn)的大會(huì)上，因減重奇效而成為明星的司美格魯肽再次站到舞臺(tái)中央。
在降糖和減重領(lǐng)域有“后來(lái)居上”之勢(shì)的跨國(guó)藥企禮來(lái)（LLY.US），也欲在心血管領(lǐng)域分一杯羹，攜目前唯一一款口服劑型的脂蛋白（a）[Lp（a）]抑制劑LY3473329亮相。
司美格魯肽針劑。
司美格魯肽在心血管領(lǐng)域“再顯神通”
8月25日，跨國(guó)藥企諾和諾德（NVO.US）在會(huì)上公布了司美格魯肽（商品名：Wegovy）的3期STEP HFpEF試驗(yàn)結(jié)果，其顯示，與安慰劑相比，每周注射一次Wegovy（2.4mg）可顯著減少射血分?jǐn)?shù)保留型心衰（HFpEF）肥胖成人患者的心力衰竭相關(guān)癥狀和身體限制，并改善運(yùn)動(dòng)功能，同時(shí)減輕體重。
與研究開(kāi)始時(shí)相比，Wegovy組患者在6分鐘內(nèi)能夠多走21米，安慰劑組的這一數(shù)字為1.2米；研究過(guò)程中，Wegovy組有1名患者因心力衰竭而住院或緊急就診，安慰劑組有12人；整個(gè)研究中，Wegovy組患者在評(píng)估心力衰竭癥狀的問(wèn)卷調(diào)查中，評(píng)分有明顯改善，幾乎是安慰劑組的兩倍。該研究的結(jié)果同步發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）。
射血分?jǐn)?shù)保留型心衰（HFpEF）占所有心衰病例的一半左右，并伴有高負(fù)擔(dān)癥狀和影響日常生活的身體限制，包括疲勞、呼吸短促、運(yùn)動(dòng)能力下降和四肢腫脹等。80%的HFpEF患者伴有超重或肥胖。
中美洲心臟研究所首席研究員Mikhail Kosiborod認(rèn)為，此次臨床研究結(jié)果可能是“改變這一弱勢(shì)患者群體未來(lái)臨床管理的重要證據(jù)”，同時(shí)也“預(yù)示著心臟病專家處理肥胖患者HFpEF的方式可能會(huì)發(fā)生根本性轉(zhuǎn)變”。
司美格魯肽屬 GLP-1 受體激動(dòng)劑。GLP-1 是一種腸促胰素，以葡萄糖濃度依賴的方式促進(jìn)胰島素分泌，抑制胰高糖素分泌、降低血糖，同時(shí)能延緩胃排空從而抑制食欲。
司美格魯肽注射液目前有2款產(chǎn)品，一款為Wegovy（每周一次，每次2.4mg），其超重或肥胖適應(yīng)癥于2021年4月獲美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)上市，并于同年獲歐盟批準(zhǔn)。另一款為更低劑量的“降糖針”O(jiān)zempic（每周 1 次，每次 0.25mg、0.5mg 或 1mg），于2021年4月在中國(guó)獲批進(jìn)口上市，商品名為“諾和泰”。
司美格魯肽在心血管領(lǐng)域已經(jīng)不是“首秀”。8月8日，諾和諾德在其官網(wǎng)公布了Wegovy的SELECT心血管試驗(yàn)的主要結(jié)果，這項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)評(píng)估了在長(zhǎng)達(dá)5年的時(shí)間里，該藥作為標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理的輔助手段，預(yù)防主要不良心血管事件（MACE）的效果。
該試驗(yàn)招募了17604名年齡45歲及以上，患有超重或肥胖，合并心血管疾病，而無(wú)糖尿病史的成年人，對(duì)他們進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)5年的隨訪，試驗(yàn)結(jié)果表明，與安慰劑相比，接受司美格魯肽治療的患者主要不良心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低了20%。
諾和諾德公告稱，其預(yù)計(jì)今年（2023年）將利用SELECT試驗(yàn)結(jié)果在美國(guó)和歐盟申請(qǐng)Wegovy的標(biāo)簽適應(yīng)癥擴(kuò)展。據(jù)行業(yè)媒體Endpoints News報(bào)道，諾和諾德心血管和阿爾茨海默病副總裁Florian Baeres表示，屆時(shí)將把STEP HFpEF試驗(yàn)的數(shù)據(jù)一并發(fā)送給監(jiān)管機(jī)構(gòu)。
禮來(lái)押注脂蛋白(a)
諾和諾德在降糖和減重領(lǐng)域的勁敵——?jiǎng)?chuàng)下當(dāng)前減重紀(jì)錄的跨國(guó)藥企禮來(lái)也未缺席2023世界心臟病學(xué)會(huì)年會(huì)。8月28日下午，禮來(lái)攜口服脂蛋白（a）[Lp（a）]抑制劑LY3473329亮相，這是目前唯一一款口服劑型的Lp（a）抑制劑。
Lp（a）是由低密度脂蛋白（LDL）顆粒和載脂蛋白（a）[apo（a）]組成的脂蛋白顆粒。apo（a）蛋白由LPA基因編碼，該基因通過(guò)進(jìn)化基因復(fù)制事件從纖溶酶原基因產(chǎn)生。既往的研究表明，Lp（a）是引發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）、缺血性卒中、主動(dòng)脈瓣狹窄的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且Lp（a）具有的致ASCVD作用由apo(a)介導(dǎo)。
近年來(lái)，Lp（a）引發(fā)臨床越來(lái)越多的關(guān)注，近日發(fā)表的《中國(guó)血脂管理指南（2023年）》建議將高Lp（a）作為ASCVD高危患者的管理指標(biāo)。醫(yī)學(xué)上將高Lp（a）定義為血漿中Lp（a）水平>125 nmol/L（或約50 mg/dL），它影響著世界上約20%的人口。
禮來(lái)在會(huì)上報(bào)道了LY3473329的發(fā)現(xiàn)和臨床前表征。其發(fā)布于大會(huì)官網(wǎng)的摘要顯示，給予人類Lp（a）轉(zhuǎn)基因小鼠和食蟹猴的口服劑量LY3473329引起血漿Lp（a）的劑量依賴性降低。在食蟹猴和大鼠中，LY3473329顯著降低纖溶酶原活性水平而沒(méi)有不良反應(yīng)。鑒于其對(duì)人纖溶酶原的選擇性，LY3473329有望在不影響人纖溶酶原的情況下降低人體內(nèi)的Lp（a）。LY3473329已在一項(xiàng)人體1期研究中進(jìn)行了評(píng)估，目前正處于2期臨床開(kāi)發(fā)階段。
此前的3月10日，據(jù)中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心（CDE）官網(wǎng)，LY3473329片已獲得臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可，擬開(kāi)發(fā)用于確診為動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病伴L(zhǎng)p(a)升高的患者中，以降低主要不良心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。這也是中國(guó)首個(gè)申報(bào)臨床的Lp（a）抑制劑。
值得一提的是，禮來(lái)在2023年6月15日與Verve Therapeutics達(dá)成合作協(xié)議，共同開(kāi)發(fā)Verve的Lp（a）靶向體內(nèi)基因編輯療法，進(jìn)一步完善Lp（a）靶點(diǎn)的布局。根據(jù)合作協(xié)議，禮來(lái)支付6000萬(wàn)美元預(yù)付款，4.65億美元里程碑金額以及一定比例的銷售分成。
本次ESC大會(huì)上，多項(xiàng)研究進(jìn)一步證實(shí)了Lp（a）與心血管疾病之間的關(guān)系，奧地利因斯布魯克醫(yī)科大學(xué)的Florian Kronenbera教授專門作了“為什么要檢測(cè)Lp（a）以及如何干預(yù)？”的口頭專題報(bào)告，呼吁臨床重視對(duì)Lp（a）的檢測(cè)。由此看來(lái)，禮來(lái)押注的Lp（a）抑制劑或許是一條前景廣闊的賽道。
目前，雖然大部分降脂藥物可以為患者帶來(lái)顯著的心血管益處，但是對(duì)于降低Lp（a）水平效果不大。例如，既往有研究顯示，他汀類藥物有可能升高Lp（a）在血清中的水平，PCSK9 抑制劑、血漿置換（脂蛋白置換）等方法雖然可以一定程度上降低血漿Lp（a）水平，但仍受限于臨床不良事件，花費(fèi)/效益比等因素。
（原標(biāo)題：“減肥神藥”減少心衰癥狀？諾和諾德禮來(lái)心血管病領(lǐng)域繼續(xù)競(jìng)爭(zhēng)）
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