“全世界并不是只有美國一個市場，只要拿得出讓人信服的數(shù)據(jù)，總會被認(rèn)可的?！?/p>

北京時間2月11日凌晨3點(diǎn)半，還有數(shù)萬名來自生物醫(yī)藥領(lǐng)域的從業(yè)者、投資者熬夜守候在直播間。他們正在線上圍觀一場醫(yī)藥評審會議。

這場會議，是中國PD-1藥企和美國FDA(美國食品藥品監(jiān)督管理局)腫瘤咨詢委員會(Oncologic Drugs Advisory Committee，下稱“ODAC”)的首次正面交鋒，討論圍繞著是否推薦美國禮來公司(LLY.US)和信達(dá)生物(01801.HK)的PD-1抑制劑信迪利單抗上市展開。

這注定是一個不眠之夜。經(jīng)過5個小時的激烈討論后，獨(dú)立調(diào)查小組以14:1的投票結(jié)果，認(rèn)定禮來和信達(dá)生物需要補(bǔ)充臨床試驗(yàn)才能獲得批準(zhǔn)。

2月11日盤前，信達(dá)生物發(fā)布公告回應(yīng)表示，F(xiàn)DA沒有任何對信迪利單抗安全性和有效性的質(zhì)疑，公司將和禮來一起繼續(xù)配合完成新藥上市的審評工作，并且強(qiáng)調(diào)，“FDA在新藥審批過程中將采納ODAC的投票意見，但ODAC投票意見不具有對FDA決策的約束力”。

作為FDA科學(xué)性和公平性的有效助力平臺，ODAC的會議討論結(jié)果雖然不能與最終的審批結(jié)果劃等號，但在一般情況下，雙方最終意見會保持一致。

事實(shí)上，這一結(jié)果并不讓市場意外。早在評審會議召開之前，ODAC就預(yù)先披露了會議材料。在這份僅有32頁的文件中，F(xiàn)DA對信迪利單抗的臨床試驗(yàn)提出若干質(zhì)疑，因此，在結(jié)果尚未公布之前，業(yè)界就已普遍對信迪利單抗的審批結(jié)果感到悲觀。

就后續(xù)的申報和臨床試驗(yàn)安排，時代財經(jīng)致電致函信達(dá)生物，但截至發(fā)稿，未獲回復(fù)。

2月11日，信達(dá)生物開盤后一路走低，最終報收31.60港元/股，跌7.47%，這一數(shù)字與2021年1月的歷史高點(diǎn)相比，已經(jīng)下跌超過68%。

在所有出征美國FDA的國產(chǎn)PD-1產(chǎn)品里，信迪利單抗是速度最快、走在最前的一個。信迪利單抗的折戟，無疑給中國創(chuàng)新藥“出?！睅砹烁嗖淮_定性。

“全世界并不是只有美國一個市場，只要拿得出讓人信服的數(shù)據(jù)，總會被認(rèn)可的?！鄙裰菁?xì)胞海內(nèi)外商務(wù)總監(jiān)來延鯤對時代財經(jīng)表示。

國產(chǎn)PD-1出海首戰(zhàn)折戟

在評審會議中，ODAC的反對意見主要有三點(diǎn)：一是試驗(yàn)的對照組不是美國目前的標(biāo)準(zhǔn)療法；二是沒有選擇OS(總生存期，Overall Survival)，而是選擇了PFS(無進(jìn)展生存期，Progression Free Survival)作為臨床研究的終點(diǎn)；三是“單一中國數(shù)據(jù)”能否證明適用于美國患者。

2021年5月18日，信達(dá)生物和禮來共同宣布，F(xiàn)DA已經(jīng)正式受理雙方合作開發(fā)的信迪利單抗聯(lián)合培美曲塞和鉑類用于非鱗狀非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)一線治療的新藥上市申請。

申報的數(shù)據(jù)是基于一項(xiàng)名為“ORIENT-11”的研究，這項(xiàng)研究僅在中國地區(qū)開展，而不是全球多中心的臨床研究。FDA因此認(rèn)為，研究結(jié)果沒有反應(yīng)美國人口的多樣性，無法解釋種族因素對治療效果的影響。

ORIENT-11選擇用PFS作為臨床終點(diǎn)，而此前同類藥物默沙東旗下的帕博利珠單抗(Keytruda，俗稱“K藥”)在獲得FDA批準(zhǔn)時，所使用的終點(diǎn)是OS。與OS相比，PFS的觀察時間較短，這可以為企業(yè)節(jié)省時間和研究資金。不過，PFS是一種人為設(shè)置的評估標(biāo)準(zhǔn)，具有主觀性，因此FDA質(zhì)疑以PFS作為臨床終點(diǎn)是否足夠。

另一方面，ORIENT-11設(shè)置的對照組是化療，不是其他已經(jīng)獲批的PD-1單抗，而在ORIENT-11啟動前，美國非鱗狀NSCLC的一線療法已經(jīng)從化療變成免疫治療+化療聯(lián)合療法。

“太狠了?！币幻镝t(yī)藥研發(fā)人士對時代財經(jīng)感嘆道，“FDA在這之前已經(jīng)批準(zhǔn)了很多PD-1單抗藥，后續(xù)想要申報的估計都很難逃過‘頭對頭’比較，這是一次很大的考驗(yàn)。”

“我非常失望在試驗(yàn)設(shè)計的初期，申請者和贊助者之間缺乏溝通，如果有充分溝通，我想我們今天就不需要做這些討論?！币幻瘑T會成員在會議中表示。

對此，信達(dá)生物據(jù)理力爭，呈出會議紀(jì)要，表示在遞交BLA(生物制品許可申請，Biologics License Application)申請前，信達(dá)生物就曾經(jīng)與FDA做過3次正式溝通，當(dāng)時FDA同意信達(dá)生物進(jìn)行BLA申請。

禮來代表更是直接對這一結(jié)果表示失望，在他看來，信迪利單抗本來可以憑借更低的價格使更多美國患者獲益。此前禮來曾經(jīng)透露，其產(chǎn)品定價將會比美國市場上同類產(chǎn)品定價低40%。據(jù)了解，K藥在美國市場的年化治療費(fèi)用約為15萬美元，而在通過醫(yī)保談判后，信迪利單抗在中國市場的價格卻不到K藥美國市場價格的1/20。

然而，F(xiàn)DA在會前資料里卻明確表示，這次討論將不會考慮市場價格因素。

國內(nèi)內(nèi)卷，創(chuàng)新藥現(xiàn)出海潮

PD-1抑制劑是近兩年來最為火爆的一款抗癌藥。PD-1即程序性死亡受體-1(Programmed Death-1)，是人體免疫T細(xì)胞上的一種蛋白。不同于傳統(tǒng)藥物的治療機(jī)制，PD-1抑制劑并不直接針對腫瘤細(xì)胞，其作用機(jī)制主要是激活人體T細(xì)胞等免疫細(xì)胞，進(jìn)而通過免疫反應(yīng)對抗并清除腫瘤細(xì)胞。

信迪利單抗于2018年12月24日在國內(nèi)獲批上市，2019年11月末，其以64%的價格降幅成為第一個成功“沖刺”國家醫(yī)保目錄的PD-1單抗，年治療費(fèi)用從28萬元降至9.67萬元。

僅僅不到一年時間，2020年，恒瑞醫(yī)藥(600276.SH)的卡瑞利珠單抗、百濟(jì)神州(688235.SH，06160.HK，BGNE.US)的替雷利珠單抗、君實(shí)生物(688180.SH，01877.HK)的特瑞普利單抗悉數(shù)進(jìn)入醫(yī)保目錄。這讓信迪利單抗的價格優(yōu)勢一時間蕩然無存。

隨著本土PD-1市場競爭白熱化，價格一直在下探。

2022年1月，新版醫(yī)保目錄正式執(zhí)行。信迪利單抗、特瑞普利單抗、替雷利珠單抗、卡瑞利珠單抗等4個被納入醫(yī)保目錄的國產(chǎn)PD-1單抗，年治療費(fèi)用全部降至3萬~5萬元，按照70%的醫(yī)保報比例計算，患者自付僅需1萬~1.5萬元。

在醫(yī)保目錄之外的PD-1產(chǎn)品也難逃價格戰(zhàn)。

2021年8月，康方生物(09926.HK)的派安普利單抗獲批上市，產(chǎn)品定價4875元/支，疊加贈藥方案后，年化治療費(fèi)用直接擊穿了3.9萬元的地板價。譽(yù)衡藥業(yè)(002437.SZ)的賽帕利單抗定價也低至3300元/支。

在慘烈的價格戰(zhàn)面前，低價未必能換來高增長。

2020年，恒瑞醫(yī)藥的卡瑞利珠單抗降價85%成功進(jìn)入醫(yī)保目錄，但由于產(chǎn)品進(jìn)院難，以及各地執(zhí)行時間不同等問題，恒瑞醫(yī)藥在2021年半年報里透露，卡瑞利珠單抗銷售收入出現(xiàn)環(huán)比負(fù)增長。

在內(nèi)卷到極致的環(huán)境下，海外市場似乎已經(jīng)成為創(chuàng)新藥企的必爭之地。

“國內(nèi)創(chuàng)新藥太內(nèi)卷了，一個藥想要獲得更好的收益，就得往海外走。對于很多企業(yè)來說，美國是個優(yōu)先考慮的市場，因?yàn)槊绹?、歐洲對全球市場有一定的示范效應(yīng)，如果能在歐美獲得批準(zhǔn)，在其他國家的上市審批和銷售也會相對容易?！眮硌遇H對時代財經(jīng)表示。

據(jù)時代財經(jīng)統(tǒng)計，目前國內(nèi)獲批的PD-1單抗有8款，除了百時美施貴寶的“O藥”(納武利尤單抗)、默沙東的“K藥”兩款進(jìn)口產(chǎn)品，以及賽帕利單抗以外，其余5款國產(chǎn)產(chǎn)品都已經(jīng)向FDA提交上市申請或者獲得臨床試驗(yàn)申請批準(zhǔn)。

美國“變臉”，新藥出海前路未卜

在不少業(yè)內(nèi)人士看來，美國之所以成為多家中國藥企出征海外的第一站，是因?yàn)楂@得FDA的上市許可，就意味著藥品通過了全球最嚴(yán)格的審評。

2019年4月，F(xiàn)DA腫瘤學(xué)卓越中心主任Richard Pazdur公開表示，支持中國公司將低價的PD-1/PD-L1帶入美國市場，通過市場競爭降低藥品價格，并表示可以根據(jù)在中國進(jìn)行的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)批準(zhǔn)上市。

2021年3月，君實(shí)生物宣布，已向FDA提交特瑞普利單抗用于治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的新藥上市申請，并獲得FDA滾動審評。該項(xiàng)適應(yīng)證此前獲得了FDA孤兒藥認(rèn)證以及突破性療法認(rèn)定。

特瑞普利單抗成為首個向FDA提交新藥上市申請的國產(chǎn)PD-1，隨后，以PD-1抑制劑為代表，包括BTK抑制劑、CD47單抗等在內(nèi)的眾多中國創(chuàng)新藥紛紛“揚(yáng)帆出?！?，征戰(zhàn)FDA。

“小分子藥，抗體和CAR-T都是全球性的市場，因此很多企業(yè)選擇到國外進(jìn)行申報，國內(nèi)很多CAR-T基本都會去美國申報。”上述研發(fā)人士對時代財經(jīng)表示。

根據(jù)FDA統(tǒng)計，未來一段時間至少有25個處于不同藥物開發(fā)階段、計劃提交或目前正在審查的腫瘤藥申請完全或主要基于來自中國的臨床數(shù)據(jù)。

然而，僅不到3年時間，F(xiàn)DA的態(tài)度卻突然發(fā)生轉(zhuǎn)變。

2021年12月，Richard Pazdur先是在論文里指出全球范圍內(nèi)PD-1/L1產(chǎn)品扎堆開發(fā)的問題，并表示對在美國境外，尤其是中國藥企完全或主要在中國進(jìn)行的例臨床試驗(yàn)感到擔(dān)憂。

隨后，Richard Pazdur更是明確表示，僅靠一個國家的臨床數(shù)據(jù)完成新藥審批，和美國在臨床試驗(yàn)中努力增加患者多樣性的原則背道而馳。

來延鯤對時代財經(jīng)指出，如果要做全球多中心的臨床試驗(yàn)，那么臨床費(fèi)用將會大幅增長。“現(xiàn)在國內(nèi)的臨床費(fèi)用也不低，但和美國的費(fèi)用相比還是低很多，大概只有美國費(fèi)用的60%。如果要到美國做臨床的話，還要考慮試驗(yàn)藥物運(yùn)輸費(fèi)用、在當(dāng)?shù)氐娜藛T招聘成本，研發(fā)成本會高很多?！眮硌遇H稱。

雖然FDA對中國創(chuàng)新新藥審批的態(tài)度出現(xiàn)了大轉(zhuǎn)彎，但來延鯤表示，不必因此對中國創(chuàng)新藥出海的未來形勢太過悲觀。

“就像我們的新冠疫苗，隨著我們在保護(hù)率、安全性方面的數(shù)據(jù)越來越多，最終我們還是獲得了很多國家的認(rèn)可?！眮硌遇H對時代財經(jīng)說。

（文章來源：時代財經(jīng)）

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