近日，百濟(jì)神州公布其自主研發(fā)的BTK抑制劑澤布替尼在全球3期頭對(duì)頭研究ALPINE試驗(yàn)中無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)的終期分析結(jié)果。ALPINE研究的終期分析數(shù)據(jù)顯示，澤布替尼相較于伊布替尼，能夠顯著延長(zhǎng)CLL患者的無(wú)進(jìn)展生存期，經(jīng)IRC評(píng)估，24個(gè)月的PFS率分別為澤布替尼79.5%對(duì)比伊布替尼67.3%，同時(shí)，澤布替尼能夠顯著將疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低35%(HR =0.65)，為CLL患者帶來(lái)更穩(wěn)定、更長(zhǎng)期的治療獲益。

當(dāng)天，這一研究結(jié)果在2022年美國(guó)血液學(xué)會(huì)(ASH)年會(huì)上的最新突破摘要環(huán)節(jié)中，進(jìn)行了口頭報(bào)告，同時(shí)被刊載于國(guó)際頂級(jí)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》(影響因子176)。此次頭對(duì)頭研究證實(shí)了澤布替尼是慢性淋巴細(xì)胞白血病治療領(lǐng)域唯一被證實(shí)安全性和療效均優(yōu)于一代BTK抑制劑伊布替尼的藥物，而這一結(jié)果也將意味著澤布替尼有望改寫(xiě)B(tài)TK抑制劑的中外市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)格局。

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院淋巴瘤診療中心主任邱錄貴對(duì)21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者表示，中國(guó)創(chuàng)新藥的研發(fā)在近十年取得了長(zhǎng)足的進(jìn)步，尤其是在2015年以后，得益于藥物評(píng)審制度的重大改革、資本的涌入，以及人才的積累，中國(guó)創(chuàng)新藥研發(fā)進(jìn)入了快車道。

【資料圖】

“創(chuàng)新需要過(guò)程，現(xiàn)在的藥物研發(fā)處于內(nèi)卷的狀態(tài)，這也是我們走向真正創(chuàng)新型國(guó)家無(wú)法邁過(guò)、也必須要經(jīng)過(guò)的一個(gè)階段。目前，在生物醫(yī)藥領(lǐng)域，真正實(shí)現(xiàn)原始創(chuàng)新的國(guó)家主要還是美國(guó)、歐洲、日本以及其他發(fā)達(dá)國(guó)家，我們?cè)谠紕?chuàng)新方面和美國(guó)相比也還有巨大的差距?！鼻皲涃F認(rèn)為，澤布替尼頭對(duì)頭臨床試驗(yàn)的成果，證實(shí)了只有持之以恒通過(guò)大量的基礎(chǔ)研究、藥物研發(fā)、臨床研究的逐漸競(jìng)爭(zhēng)，就能夠經(jīng)過(guò)大浪淘沙的考驗(yàn)。只有厚積薄發(fā)，真正的原始創(chuàng)新才能早日到來(lái)。

頭對(duì)頭研究?jī)r(jià)值何在？

要想在全球市場(chǎng)上競(jìng)爭(zhēng)，開(kāi)展頭對(duì)頭試驗(yàn)是最好的方式，來(lái)驗(yàn)證這是一款更好的產(chǎn)品。所謂“頭對(duì)頭”研究，是指采用臨床上已使用的治療藥物或方法作為直接對(duì)照，在同等試驗(yàn)條件下開(kāi)展的臨床試驗(yàn)，可視為兩種藥物的“直接單挑”。

這類研究的目的是對(duì)藥物的療效或安全性進(jìn)行更直接、細(xì)致的研究與對(duì)比，通過(guò)頭對(duì)頭試驗(yàn)的直接對(duì)照，能夠?yàn)獒t(yī)生和患者提供清晰準(zhǔn)確的臨床證據(jù)。通常，這類試驗(yàn)由于難度大、投入大、風(fēng)險(xiǎn)較高，過(guò)去在國(guó)內(nèi)較少有企業(yè)直接發(fā)起頭對(duì)頭研究的挑戰(zhàn)。

邱錄貴介紹，頭對(duì)頭研究一般有兩種設(shè)計(jì)：一種叫做非劣效設(shè)計(jì)，主要看這兩個(gè)方案或者兩個(gè)藥物是不是差不多，在哪些方面更有優(yōu)勢(shì)。另外一種是優(yōu)效設(shè)計(jì)，設(shè)計(jì)時(shí)試驗(yàn)組會(huì)優(yōu)于對(duì)照組，即金標(biāo)準(zhǔn)治療組，如果達(dá)到了預(yù)設(shè)的目標(biāo)，說(shuō)明試驗(yàn)組要優(yōu)于對(duì)照組。

“在臨床研究當(dāng)中，頭對(duì)頭試驗(yàn)是頂級(jí)設(shè)計(jì)，也就是說(shuō)用新的藥物或者方案，跟經(jīng)典的或者是已經(jīng)被認(rèn)為是金標(biāo)準(zhǔn)的藥物或方案進(jìn)行頭對(duì)頭的比較，ALPINE研究就是一個(gè)頭對(duì)頭研究，跟當(dāng)時(shí)已經(jīng)成為慢性淋巴細(xì)胞白血病治療金標(biāo)準(zhǔn)的第一個(gè)上市的BTK抑制劑伊布替尼進(jìn)行頭對(duì)頭對(duì)比。這次研究結(jié)果不僅證實(shí)了澤布替尼更高的安全性，更進(jìn)一步驗(yàn)證了它的療效?！鼻皲涃F說(shuō)。

慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)是白血病最常見(jiàn)的類型之一，約占白血病新發(fā)病例的四分之一，也是全球BTK競(jìng)爭(zhēng)格局中最關(guān)鍵的適應(yīng)癥領(lǐng)域。伊布替尼作為全球第一個(gè)獲批上市的BTK抑制劑，開(kāi)創(chuàng)了CLL/SLL治療的靶向治療時(shí)代，但隨著臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)的積累，第一代BTK抑制劑被證實(shí)存在一定的不足和安全風(fēng)險(xiǎn)。

今年以來(lái)，歐洲藥品管理局(EMA)和美國(guó)食品藥物管理局(FDA)先后發(fā)布警示，提示應(yīng)用第一代BTK抑制劑伊布替尼伴隨的心血管風(fēng)險(xiǎn)?？紤]到一代BTK抑制劑的毒性，2023年V1版的美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)CLL/SLL診療指南也將伊布替尼在一線和二線CLL治療推薦由“優(yōu)先推薦”轉(zhuǎn)移至“其他推薦”。

基于ALPINE研究，伊布替尼的市場(chǎng)地位或?qū)⒈粍?dòng)搖。根據(jù)新思界產(chǎn)業(yè)研究中心發(fā)布的《2022-2026年中國(guó)BTK抑制劑行業(yè)市場(chǎng)供需現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢(shì)預(yù)測(cè)報(bào)告》顯示，2021年我國(guó)BTK抑制劑市場(chǎng)規(guī)模已達(dá)25.7億元，同比增長(zhǎng)85.1%。我國(guó)已上市的BTK抑制劑有三款，分別為伊布替尼、澤布替尼、奧布替尼。

第一代抑制劑伊布替尼仍是我國(guó)BTK抑制劑市場(chǎng)主流產(chǎn)品，2021年其占比國(guó)內(nèi)市場(chǎng)份額已超60%。但目前在新技術(shù)不斷更迭背景下，伊布替尼市場(chǎng)份額正被逐步擠占。根據(jù)百濟(jì)神州三季度報(bào)，截至今年第三季度末，澤布替尼本年度的全球銷售額近人民幣25億。其中，在美銷售額達(dá)17.55億元，正在加速放量。在中國(guó)，實(shí)現(xiàn)銷售額7.25億元。而在半年之前，美國(guó)的NCCN指南已經(jīng)將澤布替尼替代伊布替尼作為優(yōu)先的一類推薦。

百濟(jì)神州高級(jí)副總裁、全球研發(fā)負(fù)責(zé)人汪來(lái)博士在接受21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者采訪時(shí)也表示， 藥物開(kāi)發(fā)就是不斷迭代的過(guò)程，但是迭代過(guò)程中的確要做到證明它比現(xiàn)有藥物更好，否則的話，很難把它在臨床應(yīng)用上推廣。如果只是跟原來(lái)藥物差不多，其實(shí)也沒(méi)有太大理由去替換藥物。

“所以現(xiàn)在澤布替尼已經(jīng)成為一線的金標(biāo)準(zhǔn)，以后其他競(jìng)品要想分享或者搶占這一市場(chǎng)，就需要用澤布替尼作為對(duì)照藥。我也想強(qiáng)調(diào)，這只會(huì)越來(lái)越難，特別是在慢淋初治患者中，藥物的競(jìng)爭(zhēng)門(mén)檻會(huì)越來(lái)越高?！蓖魜?lái)說(shuō)。

打造國(guó)際化“出?！睒颖?/strong>

頭對(duì)頭臨床研究的成功也意味著，中國(guó)創(chuàng)新好藥，正不斷在國(guó)際舞臺(tái)上綻放光彩。

據(jù)GBI發(fā)布的新藥審批專題報(bào)告，2021年我國(guó)新藥審批全面加速，共82種新分子(按有批準(zhǔn)文號(hào)的西藥分子名計(jì)，不區(qū)分劑型)首次在國(guó)內(nèi)上市，這是自2017年中國(guó)加入國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)(ICH)以來(lái)批準(zhǔn)新藥最多的一年，也是中國(guó)藥品審批具有里程碑意義的一年。尤其值得關(guān)注的是，本土企業(yè)自主創(chuàng)新成果在2021年集中落地，自研新藥占比高達(dá)35.8%，與進(jìn)口新藥齊平，這體現(xiàn)了國(guó)內(nèi)企業(yè)開(kāi)啟創(chuàng)新轉(zhuǎn)型的決心，并且初見(jiàn)成效。

隨著國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥研發(fā)實(shí)力的快速提升，藥物創(chuàng)新性和研發(fā)效率的優(yōu)勢(shì)受到全球認(rèn)可，新藥“出?！睂?duì)于企業(yè)而言勢(shì)在必行。但“出?！敝芬膊⒎且黄雇尽Ｌ貏e是在和黃醫(yī)藥索凡替尼、君實(shí)生物特瑞普利單抗、信達(dá)/禮來(lái)信迪利單抗等“眾望所歸”的明星產(chǎn)品接連“闖關(guān)”FDA受挫后，中國(guó)創(chuàng)新藥“出?！甭返降自趺醋?，仍是行業(yè)思考的焦點(diǎn)。

汪來(lái)認(rèn)為，創(chuàng)新藥“出海”不是隨意而為之，需要遵循三個(gè)基本原則：一是，藥物本身一定要有強(qiáng)大的國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)力。所謂競(jìng)爭(zhēng)力，就是跟同類藥物相比，是不是療效最好，是不是最新機(jī)制。如果具備最新或者最好這兩個(gè)特質(zhì)，或者兩者中至少有一個(gè)特質(zhì)，的確就具備了“出海”的潛力；二是，做新藥的研發(fā)的公司必須要有決心，“出?！辈蝗菀?，得有這個(gè)決心，也有這個(gè)理念，愿意把藥物放到全世界開(kāi)發(fā)；三是，涉及到有沒(méi)有足夠的經(jīng)濟(jì)實(shí)力去做“出海”藥物的開(kāi)發(fā)。全球國(guó)際大三期費(fèi)用非常高，要有融資能力、資本運(yùn)作能力，有足夠資金幫助創(chuàng)新產(chǎn)品“出?！?。

“創(chuàng)新藥‘出海’在近期的確遇到了一些挫折，我們分析發(fā)現(xiàn)，最大的挫折在于臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)以及臨床患者的試驗(yàn)入組情況。目前，不少公司做的三期臨床試驗(yàn)不是國(guó)際多中心試驗(yàn)，還有一些試驗(yàn)是因?yàn)閷?duì)照藥并不是適合在相關(guān)國(guó)家在應(yīng)用的藥物，所以最后導(dǎo)致了在FDA審評(píng)這些藥物時(shí)，覺(jué)得沒(méi)有足夠的根據(jù)批準(zhǔn)這個(gè)藥物，而這其實(shí)跟臨床設(shè)計(jì)是非常相關(guān)?！蓖魜?lái)指出，如果創(chuàng)新藥需要在相應(yīng)市場(chǎng)獲批，得在這個(gè)國(guó)家入組相應(yīng)的患者。同時(shí)，需要用這個(gè)國(guó)家目前這類患者在用的藥物作為對(duì)照藥。

“這兩點(diǎn)做不到就很難，所以，我覺(jué)得創(chuàng)新藥在臨床設(shè)計(jì)上非常重要。此外，正如剛剛所言，創(chuàng)新藥出海，要有好的藥、好的團(tuán)隊(duì)，而且也得有足夠的資金?！蓖魜?lái)強(qiáng)調(diào)。

在創(chuàng)新藥“出?！鄙?，畢馬威中國(guó)生命科學(xué)行業(yè)主管合伙人于子龍此前在接受21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者采訪時(shí)也表示，全球化布局需要從產(chǎn)品、目標(biāo)市場(chǎng)、企業(yè)三個(gè)方面來(lái)進(jìn)行合理的布局。一方面，對(duì)產(chǎn)品的臨床開(kāi)發(fā)，應(yīng)確保適應(yīng)潛在目標(biāo)市場(chǎng)的臨床需求，避免同質(zhì)化競(jìng)爭(zhēng)，產(chǎn)品研發(fā)和臨床數(shù)據(jù)應(yīng)能夠有效滿足目標(biāo)市場(chǎng)監(jiān)管的要求，特別是未來(lái)監(jiān)管要求的潛在變化。另一方面，需要對(duì)不同目標(biāo)市場(chǎng)的整體市場(chǎng)潛力、臨床需求大小、臨床開(kāi)發(fā)、注冊(cè)、準(zhǔn)入及商業(yè)化環(huán)境進(jìn)行評(píng)估，選擇適合產(chǎn)品茁壯成長(zhǎng)的土壤。

“此外，企業(yè)自身的資源稟賦也是全球化布局的重要考量，自身是否具備充分的海外市場(chǎng)洞察、是否在當(dāng)?shù)厥袌?chǎng)有或者有能力建立相關(guān)的能力、資源投入上是否能夠滿足要求等，都決定了產(chǎn)品在不同海外市場(chǎng)布局的可能性及潛在的進(jìn)入模式?！庇谧育堈f(shuō)。

（文章來(lái)源：21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道）