醫(yī)藥界有一個(gè)著名的“雙十定律”，一款創(chuàng)新藥的問(wèn)世，往往要花費(fèi)10年時(shí)間，投入至少10億美金，周期長(zhǎng)、風(fēng)險(xiǎn)大，一旦成功亦可以獲得高收益。
2022年，創(chuàng)新藥企經(jīng)歷了自新冠疫情爆發(fā)以來(lái)最艱難的一年，無(wú)論是疫情反復(fù)對(duì)于藥物研發(fā)生產(chǎn)的影響，還是資本市場(chǎng)對(duì)于創(chuàng)新藥估值的回調(diào)，都使得創(chuàng)新藥企在這一年里承受了太多壓力。
(資料圖)
無(wú)形的壓力也造成了創(chuàng)新藥研發(fā)的失利，《華夏時(shí)報(bào)》記者梳理了過(guò)去一年中，中國(guó)創(chuàng)新藥研發(fā)遭遇的十大挫折。不可否認(rèn)的是，這些寶貴的失敗與挫折，也是中國(guó)創(chuàng)新藥進(jìn)步的基石。
天士力：暫停治療性乙肝疫苗 T101 II期臨床試驗(yàn)
1月28日，天士力醫(yī)藥集團(tuán)股份有限公司發(fā)布公告，決定暫停其全資子公司天士力創(chuàng)世杰(天津)生物制藥有限公司研發(fā)的乙型肝炎腺病毒注射液T101的臨床II期研究，并終止T101后期開(kāi)發(fā)。
T101 的 Phase II 期臨床試驗(yàn)為多中心、隨機(jī)開(kāi)放組間對(duì)照試驗(yàn)，旨在評(píng)估 T101 聯(lián)合核苷類似物治療慢性乙型肝炎患者的安全性、有效性和免疫原性，并探索最佳給藥方案，為 PhaseIII 期臨床方案的設(shè)計(jì)提供依據(jù)。公告稱，暫停原因?yàn)?，判斷T101單藥聯(lián)合核苷類似物難以實(shí)現(xiàn)慢性乙型肝炎的功能性治愈。
截至公告日，T101研發(fā)投入共計(jì)31090.71萬(wàn)元，其中研發(fā)費(fèi)用5115.71萬(wàn)元，資本化金額25975萬(wàn)元。也就是說(shuō)，3億元打了水漂。
賽諾菲：抗乳腺癌II期臨床試驗(yàn)失敗
3月14日，賽諾菲發(fā)布消息稱，其口服SERD藥物amcenestrant在二期臨床試驗(yàn)中，因沒(méi)有達(dá)到主要終點(diǎn)，正式宣告失敗。
Amcenestrant是一種優(yōu)化的口服選擇性雌激素受體降解劑，通過(guò)與乳腺癌細(xì)胞表面的雌激素受體結(jié)合，降低雌激素受體的穩(wěn)定性，誘導(dǎo)它們被細(xì)胞正常的蛋白降解機(jī)制降解，從而降低雌激素受體水平，抑制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。
對(duì)于失敗的原因，賽諾菲表示，研究結(jié)果表明AMEERA-3試驗(yàn)未能達(dá)到改善無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)的主要終點(diǎn)，公司將繼續(xù)評(píng)估AMEERA-3試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，并與研究者合作發(fā)表完整結(jié)果。
不過(guò)，公告指出，賽諾菲仍在繼續(xù)推進(jìn)另外2項(xiàng)amcenestrant試驗(yàn)。這些試驗(yàn)包括amcenestrant與輝瑞的CKD4/6抑制劑Ibrance聯(lián)合用于一線治療ER+/HER2-轉(zhuǎn)移性乳腺癌，以及輔助治療早期乳腺癌。
智翔金泰：終止PD-L1、EGFR兩大熱門靶點(diǎn)研發(fā)
2022年3月，智翔金泰終止了GR1405和GR1401項(xiàng)目的研發(fā)。其中GR1405是2014年12月上海智翔委托藥明生物進(jìn)行的分子開(kāi)發(fā)，終止前研發(fā)已進(jìn)入II期臨床實(shí)驗(yàn)階段。
對(duì)此，智翔金泰表示，終止該藥物的研發(fā)是由于GR1405為抗PD-L1單克隆抗體藥物，而PD-1/PD-L1通路單抗藥物競(jìng)爭(zhēng)激烈。早在2018年6月，百時(shí)美施貴寶的歐狄沃用于局部晚期/轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(二線治療)適應(yīng)癥就已在中國(guó)獲批，至2021年，PD-1/PD-L1通路單抗藥物已有13家企業(yè)有對(duì)應(yīng)商品得到中國(guó)獲批，并且國(guó)內(nèi)還有多個(gè)D-1/PD-L1通路單抗藥物處于不同研發(fā)階段。GR1401為抗EGRF單克隆抗體藥物，其終止原因同樣與國(guó)內(nèi)市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)激烈有關(guān)。
招股書(shū)披露，截至2022年3月底，智翔金泰對(duì)GR1405產(chǎn)品累計(jì)投入為1.59億元，GR1401項(xiàng)目累計(jì)投入為5310.04萬(wàn)元，隨著研發(fā)項(xiàng)目終止，意味著超2億元的研發(fā)經(jīng)費(fèi)已經(jīng)不見(jiàn)回報(bào)。
綠谷制藥：終止“九期一”國(guó)際三期臨床試驗(yàn)
5月13日，綠谷制藥官方公告稱，受新冠疫情和融資未能到位等多重影響，公司提前終止甘露特鈉膠囊(代號(hào)：GV-971，商品名：九期一)的國(guó)際多中心Ⅲ期臨床研究。
甘露特鈉膠囊是中國(guó)原研治療阿爾茨海默病(AD)新藥，于2019年11月2日通過(guò)優(yōu)先審評(píng)審批程序，在中國(guó)獲批上市。2020年4月8日，GV-971國(guó)際多中心3期臨床研究申請(qǐng)獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)。
彼時(shí)，綠谷制藥相關(guān)負(fù)責(zé)人在接受《華夏時(shí)報(bào)》記者采訪時(shí)表示，雖然目前上述國(guó)際3期項(xiàng)目終止，但一旦有機(jī)會(huì)仍將重啟，圍繞GV-971獨(dú)特作用機(jī)制和長(zhǎng)期療效價(jià)值開(kāi)展更多深入研究，GV-971上市后已相繼進(jìn)入各臨床指南及共識(shí)，更多醫(yī)生用藥經(jīng)驗(yàn)提升將有助于推動(dòng)對(duì)該新機(jī)制藥物臨床價(jià)值的挖掘。
一個(gè)事實(shí)是，伴隨著光環(huán)與爭(zhēng)議，2021 年 12 月 3 日，GV-971 被首次納入國(guó)家醫(yī)保目錄。綠谷制藥官網(wǎng)顯示，該藥由每盒 895 元降至 296 元。按每月 4 盒計(jì)算，患者用藥費(fèi)用將由原每月自費(fèi) 3580 元，降至 1184 元，平均患者每日費(fèi)用接近 40 元(考慮到不同地區(qū)醫(yī)保覆蓋報(bào)銷水平、不同人員的醫(yī)保水平不同，這里不單獨(dú)計(jì)算個(gè)人承擔(dān)部分)。
羅氏：阿爾茨海默藥物crenezumab II期臨床失敗
一直以來(lái)，阿爾茨海默病領(lǐng)域都是藥物研發(fā)的“黑洞”。
6月16日，羅氏與阿爾茨海默病研究所共同宣布，治療阿爾茨海默藥物crenezumab對(duì)于常染色體顯性阿爾茨海默病(ADAD)的二期臨床失敗。這是一款A(yù)β單抗藥物，2006年基因泰克從AC Immune手里獲得的。羅氏收購(gòu)基因泰克后，這一藥物又到了羅氏手里。
這項(xiàng)針對(duì)ADAD患者的臨床試驗(yàn)，在哥倫比亞招募了252名ADAD患者。遺憾的是，最終結(jié)果顯示該研究在評(píng)估認(rèn)知能力或情景記憶功能的變化率的兩個(gè)主要目標(biāo)中，均沒(méi)有顯示出具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的臨床益處。
與賽諾菲執(zhí)著于amcenestrant一樣，對(duì)于crenezumab，羅氏并沒(méi)有完全放棄，仍然選擇繼續(xù)推進(jìn)關(guān)于ADAD患者的研究。雖然臨床試驗(yàn)還再繼續(xù)，但事實(shí)上，羅氏crenezumab的商業(yè)化開(kāi)發(fā)已經(jīng)早早終止。
三葉草生物：暫停一個(gè)腫瘤項(xiàng)目和兩個(gè)生物類似藥項(xiàng)目的繼續(xù)投入
6月5日，三葉草生物發(fā)布公告稱，為全力推進(jìn)新冠疫苗成功上市，將暫停一個(gè)腫瘤項(xiàng)目和兩個(gè)生物類似藥項(xiàng)目的繼續(xù)投入。
此次暫停投入的SCB- 313(TRAIL-三聚體腫瘤產(chǎn)品)為三葉草生物的腫瘤管線在研項(xiàng)目，適應(yīng)癥包括惡性腹水(MA)、惡性胸水(MPE)和腹膜癌(PC)，三個(gè)適應(yīng)癥均處于臨床I期階段。而SCB-808(依那西普預(yù)充式注射器制劑)和SCB-420(阿柏西普)的適應(yīng)癥分別為強(qiáng)直性脊柱炎(AS)和濕性年齡相關(guān)性黃斑病變(wAMD)。截至公司披露2021年年報(bào)時(shí)，二者分別處于臨床III期和臨床前研究階段。
公告稱，在完成內(nèi)部科學(xué)、財(cái)務(wù)和戰(zhàn)略評(píng)估后，三葉草生物認(rèn)為新冠候選疫苗SCB-2019(CpG1018/鋁佐劑)的注冊(cè)申請(qǐng)是公司當(dāng)前的主要任務(wù)。因此，公司決定將資源優(yōu)先分配給新冠相關(guān)的產(chǎn)品及早期項(xiàng)目，減少對(duì)非新冠相關(guān)項(xiàng)目和新建基礎(chǔ)設(shè)施的投入，暫停對(duì)SCB-313(TRAIL-三聚體腫瘤產(chǎn)品)、SCB-808和SCB-420(Fc融合蛋白項(xiàng)目)的繼續(xù)投入。
沃森生物：終止重組EV71疫苗研發(fā)
6月14日，沃森生物發(fā)布了控股子公司上海澤潤(rùn)生物科技有限公司(下稱“上海澤潤(rùn)”)終止重組EV71疫苗研發(fā)的消息。
據(jù)公告，重組EV71疫苗主要用于預(yù)防因EV71病毒感染導(dǎo)致的手足口病。上海澤潤(rùn)于2019年6月收到國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的《臨床試驗(yàn)通知書(shū)》。
對(duì)于終止研發(fā)的原因，沃森生物表示，主要是受國(guó)內(nèi)手足口病流行趨勢(shì)的演變情況影響，近年來(lái)，該病發(fā)病率呈現(xiàn)下降趨勢(shì)，在某些地方的特定時(shí)期內(nèi)，柯薩奇病毒A16型(CA16)、A6型(CA6)和A10型(CA10)已逐漸成為手足口病的主要致病毒株，而重組EV71疫苗對(duì)于上述引起手足口病的病原體CA16、CA6和CA10不具有預(yù)防作用，繼續(xù)研發(fā)單價(jià)的重組EV71疫苗的經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)效益將逐漸降低。
默沙東“可樂(lè)”組合治療晚期肝癌三期臨床失敗
PD-1抑制劑Keytruda(帕博利珠單抗，常稱K藥)與Lenvima(侖伐替尼/樂(lè)伐替尼)的聯(lián)合療法，被稱為“可樂(lè)”組合。由于在早期臨床中展現(xiàn)出的驚人效果，“可樂(lè)”組合一度備受矚目。
但結(jié)果顯示，與單獨(dú)接受樂(lè)伐替尼治療相比，接受帕博利珠單抗+樂(lè)伐替尼治療患者的總生存期等臨床數(shù)據(jù)雖有改善趨勢(shì)，但結(jié)果不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著改善意義。這樣的結(jié)果，和此前公布的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)相比呈現(xiàn)“滑鐵盧”。
8月3日，默沙東和衛(wèi)材宣布，“可樂(lè)”組合一線治療晚期不可切除肝細(xì)胞癌患者的III期LEAP-002研究失敗，未達(dá)到總生存期和無(wú)進(jìn)展生存期的雙重主要終點(diǎn)。
值得一提的是，這款“可樂(lè)”組合，在國(guó)內(nèi)藥企中正如火如荼展開(kāi)，包括君實(shí)生物、基石藥業(yè)等在內(nèi)多家藥企均已開(kāi)啟了類似臨床試驗(yàn)。默沙東的折戟無(wú)疑為給后續(xù)追隨者一個(gè)不確定的未來(lái)。
和鉑醫(yī)藥：結(jié)束特那西普III 期臨床試驗(yàn)
10月10日，和鉑醫(yī)藥宣布結(jié)束特那西普III期臨床試驗(yàn)，不再入組新受試者，這意味著該藥臨床試驗(yàn)按下了結(jié)束鍵。公告稱，基于觀察到的療效不足趨勢(shì)，獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會(huì)(IDMC)建議公司根據(jù)臨床試驗(yàn)方案終止該試驗(yàn)。
特那西普是一種TNF-α抑制劑，被開(kāi)發(fā)為治療中重度干眼病(DED)的局部眼藥水。和鉑醫(yī)藥獲得該藥在大中華區(qū)獨(dú)家開(kāi)發(fā)和商業(yè)化的權(quán)利。2020年8月，和鉑醫(yī)藥在國(guó)內(nèi)展開(kāi)特那西普的Ⅲ期注冊(cè)試驗(yàn)，并于今年1月完成III期臨床試驗(yàn)的首次期中分析。
據(jù)2022年中報(bào)，今年上半年，和鉑醫(yī)藥的研發(fā)成本達(dá)8360萬(wàn)美元，賬面現(xiàn)金結(jié)余僅剩2億美元。資本寒冬下，和鉑醫(yī)藥“頻繁出手”，似乎只是為了繼續(xù)“活下去”。
貝達(dá)藥業(yè)：暫停開(kāi)發(fā)BPI-9016項(xiàng)目研發(fā)藥物系c-Met抑制劑
11月16日，貝達(dá)藥業(yè)在投資者互動(dòng)平臺(tái)表示，BPI-9016項(xiàng)目研發(fā)藥物系c-Met抑制劑，基于已有臨床研究數(shù)據(jù)，療效未達(dá)預(yù)期目標(biāo)，公司綜合評(píng)估后已暫停開(kāi)發(fā)。該項(xiàng)目研發(fā)投入7400萬(wàn)元，已列支各期研發(fā)費(fèi)用。
據(jù)悉，BPI-9016M是一種以c-Met和Axl為靶點(diǎn)的小分子激酶抑制劑，為口服制劑。最新研究發(fā)現(xiàn)，c-Met小分子抑制劑在治療某些突變的NSCLC患者中療效明顯。
2021年9月，貝達(dá)藥業(yè)曾在互動(dòng)平臺(tái)表示，經(jīng)公司綜合評(píng)估后，計(jì)劃開(kāi)展BPI-9016M在c-Met 14外顯子跳躍突變NSCLC患者中的療效研究，目前仍在探索階段。
（文章來(lái)源：華夏時(shí)報(bào)）
