今年爆火的GLP-1（胰高血糖素樣肽1，glucagon-like peptide-1）類減肥藥研究進展近期遭遇冰火兩重天。
當(dāng)?shù)貢r間6月26日，全球制藥巨頭輝瑞（ PFE.US）宣布，終止口服GLP-1候選藥物L(fēng)otiglipon（每日一次）的開發(fā)，終止的決定主要是基于安全性考量，包括來自一期藥物相互作用研究的藥動學(xué)數(shù)據(jù)，以及在一期研究和正在進行的二期研究測量的轉(zhuǎn)氨酶升高結(jié)果。
輝瑞終止一款GLP-1類藥物的研發(fā)
(相關(guān)資料圖)
或受上述消息影響，輝瑞26日股價一度下跌5.59%，逼近2021年4月9日底部的35.9美元，最終收跌3.68%，報36.89美元/股。
這不是第一個被終止的GLP-1類藥物。也是在6月，阿斯利康（AZN.US）終止了旗下口服GLP-1候選藥物AZD0186的臨床研發(fā)，原因是其療效和耐受性未能優(yōu)于目前正在開發(fā)或已經(jīng)上市的其他藥物。今年4月，阿斯利康宣布，放棄已經(jīng)進入2b/3期階段的GLP-1/GCGR雙靶點激動劑Cotadutide，原因是相關(guān)數(shù)據(jù)顯示該藥在降糖和減重上與另一款已上市的GLP-1類藥物利拉魯肽相比沒有顯示出更明顯的優(yōu)勢。
由于在降糖、減重、非酒精性脂肪肝等方面的巨大前景，GLP-1類藥物成為全球醫(yī)藥行業(yè)都在關(guān)注的明星產(chǎn)品。藥企巨頭的終止決定無疑給GLP-1賽道潑了冷水，但GLP-1減重賽道的熱度并未因此衰減。
在當(dāng)?shù)貢r間6月23日至26日舉辦的第83屆美國糖尿病協(xié)會（ADA）科學(xué)年會上，諾和諾德、禮來、勃林格殷格翰、恒瑞醫(yī)藥、先為達生物等國內(nèi)外藥企，均亮出了減重相關(guān)的積極數(shù)據(jù)，全球GLP-1領(lǐng)域的競賽依然在持續(xù)。
一年最高減重24.2%，多家藥企公布GLP-1類藥減重數(shù)據(jù)
GLP-1類藥物最初用于糖尿病治療，自2014年諾和諾德GLP-1受體激動劑利拉魯肽的肥胖適應(yīng)證在美國獲批，其減肥前景備受期待。作為全球糖尿病領(lǐng)域頂級學(xué)術(shù)盛宴之一，今年的ADA年會國內(nèi)外多款GLP-1類藥減重相關(guān)的數(shù)據(jù)反而引發(fā)不小的關(guān)注。
當(dāng)?shù)貢r間6月26日，禮來（LLY.US）宣布，其實驗性藥物retatrutide的二期研究數(shù)據(jù)在ADA年會上發(fā)布，顯示24周時，retatrutide（1 mg、4 mg、8 mg或12 mg）達到了肥胖或超重而無糖尿病參與者療效評估的主要終點，平均體重減輕17.5%。在次要終點中，在48周治療結(jié)束時平均體重減輕了24.2%。Retatrutide是禮來的在研靶向葡萄糖依賴性促胰島素多肽、胰高血糖素樣肽1和胰高血糖素受體的激動劑。一年減重24.2%的數(shù)據(jù)，目前來看是各家GLP-1類藥物減重效果最明顯的一款。
禮來公布的retatrutide核心注冊研究
除了retatrutide，禮來的GIP/GLP-1受體激動劑替爾泊肽在減重領(lǐng)域走在更前面。4月27日，禮來曾宣布，SURMOUNT-2研究結(jié)果顯示，替爾泊肽（10 mg和15 mg）在72周的研究中取得了優(yōu)效于安慰劑的減重效果，受試者體重降低高達15.7%。
諾和諾德已經(jīng)靠GLP-1類藥物司美格魯肽針劑減肥適應(yīng)證賺得盆滿缽滿，該公司與禮來在減肥適應(yīng)證方面的競爭一直處于膠著狀態(tài)，ADA年會期間，諾和諾德（NVO.US）公布了口服版司美格魯肽的研究進展。
據(jù)路透社報道，諾和諾德6月25日表示，臨床試驗結(jié)果顯示， 接受50毫克劑量口服版司美格魯肽治療的受試者在68周里平均減重15.1%，與先前的研究結(jié)果相符。諾和諾德稱，計劃于今年稍晚向歐、美監(jiān)管部門申請該藥的上市。
對于患者而言，口服藥較針劑使用起來更為方便，依從性更好，如果能搶先上市，諾和諾德在減肥領(lǐng)域的位置將更加穩(wěn)固。
此外，德國企業(yè)勃林格殷格翰與Zealand Pharma合作開發(fā)的胰高血糖素/GLP-1受體雙重激動劑survodutid二期研究數(shù)據(jù)在大會上公布，顯示接受46周治療、不伴有2型糖尿病的超重或肥胖受試者中，survodutide的療效優(yōu)于安慰劑。在接受survodutide治療的兩個最高劑量組中，高達40%的受試者體重下降至少20%。在survodutide 4.8 mg劑量組中，體重下降15%或更多的受試者比例為67%。
除了跨國藥企巨頭們，國內(nèi)藥企在ADA減重研究方面也博得一席之地。
恒瑞醫(yī)藥（600276）有兩款GLP-1類藥物亮相此次年會，其中新型口服小分子GLP-1RA（HRS-7535）的一期研究數(shù)據(jù)涉及減重，研究數(shù)據(jù)顯示，單次遞增劑量（SAD）和多次遞增劑量（MAD）均具有可接受的安全性和良好藥代動力學(xué)（PK）和藥效學(xué)（PD），且受試者體重明顯下降。其中在MAD中，使用HRS-7535的受試者第29天時的體重自基線平均下降4.38kg。
新興創(chuàng)新藥企先為達生物在年會上展示公布新型GLP-1受體激動劑Ecnoglutide的多項研究積極結(jié)果。據(jù)先為達生物官方公眾號介紹，一項針對Ecnoglutide（XW003）在成年肥胖患者中的開放標(biāo)簽、陽性對照的臨床二期療效評估研究顯示，治療26周后，Ecnoglutide 1.2mg、1.8mg和2.4mg組的受試者體重分別較基線降低11.5%、11.2%和14.7%。
先為達生物還提到，今年年初啟動Ecnoglutide中國Ⅲ期注冊臨床試驗的受試者招募，包括評估周注射劑Ecnoglutide在成年超重/肥胖患者（最高劑量為2.4mg）的安全性和有效性，試驗?zāi)壳熬淹瓿扇渴茉囌呷虢M，預(yù)計將于2024年獲得頂線數(shù)據(jù)。
GLP-1研發(fā)冷思考：競爭激烈，甲狀腺癌風(fēng)險不容忽視
華創(chuàng)研報指出，2022年全球GLP-1RA銷售額已超過220億美元，國內(nèi)的銷售額也接近60億元。面對如此巨大的市場前景，即使終止了某一款藥的研發(fā)，但藥企們并未完全放棄GLP-1管線的布局。
輝瑞在官宣終止的同時也表示，將繼續(xù)推進另一款每日兩次口服GLP-1激動劑Danuglipron的臨床開發(fā)計劃，還在開發(fā)該藥每日一次的口服版本。阿斯利康的產(chǎn)品管線中依然包括GLP-1類藥，包括每周一次的GLP-1R/GCGR雙重激動劑AZD9550。
國內(nèi)GLP-1類新藥申報趨勢來源：insight數(shù)據(jù)庫
醫(yī)藥魔方NextPharma數(shù)據(jù)庫顯示，目前全球有超過150款GLP-1新藥在研。Insight數(shù)據(jù)庫顯示，目前國內(nèi)已有112款GLP-1新藥進入臨床階段。在潛在競爭激烈，而數(shù)據(jù)不佳的情況下，跨國藥企主動棄子，也就不難理解。
有醫(yī)藥行業(yè)人士向澎湃新聞記者表示，幾款藥物的終止不會否定一大類藥物的價值，但某種程度上，這盆“冷水”反而讓藥企乃至整個行業(yè)得以更加理性地看待GLP-1類藥物，要慎重布局，避免進入PD-1腫瘤藥“內(nèi)卷”式的局面。
積極的減重效果是GLP-1研發(fā)企業(yè)的底氣，但對于患者而言，對這類藥物的安全性仍要持慎重的態(tài)度。
近期，歐盟藥品監(jiān)管局（EMA）提示GLP-1藥物可能存在致甲狀腺癌的風(fēng)險，要求相關(guān)藥企于7月26日前提交更多信息。EMA還表示，已經(jīng)加強對GLP-1治療的審查。
此次風(fēng)險提示波及諾和諾德、禮來、阿斯利康、賽諾菲等多家藥企，適應(yīng)證包括糖尿病、減重。EMA表示，GLP-1類藥物用于減重是否也會存在像糖尿病患者使用時一樣會增加患甲狀腺癌的風(fēng)險仍需試驗證明。
諾和諾德是目前唯一擁有減肥適應(yīng)證GLP-1類藥物的企業(yè)，對于上述風(fēng)險提示，該公司回應(yīng)稱，試驗和上市后監(jiān)測的安全數(shù)據(jù)并未發(fā)現(xiàn)該藥物與甲狀腺癌之間存在因果聯(lián)系，已收到歐盟藥品監(jiān)管局要求提供有關(guān)藥物的信息，并將對有關(guān)該問題的所有相關(guān)數(shù)據(jù)進行徹底審查。
實際上，甲狀腺癌風(fēng)險并不是一個新問題。以諾和諾德司美格魯肽為例，其說明書列出了9大類不良反應(yīng)，涉及免疫系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸系統(tǒng)等。FDA在獲批該藥的減肥適應(yīng)證時還特別提醒，該藥的處方信息包含一個黑框警告，告知醫(yī)療專業(yè)人員和患者存在甲狀腺癌的潛在風(fēng)險。此外，該藥不能應(yīng)用于有甲狀腺髓樣癌個人史或家族史的患者。
此前，有國內(nèi)醫(yī)生也曾向澎湃新聞記者強調(diào)，GLP-1類藥物屬于處方藥，使用前需要對患者進行用藥前評估，其使用也存在禁忌證，比如患有甲狀腺髓樣癌病史或者家族史的患者，以及2型多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病的患者都不建議使用。
上述醫(yī)藥行業(yè)人士認(rèn)為，新藥研發(fā)向來“九死一生”，減肥藥自帶一定的消費屬性，受眾群體較大，有效性之外，安全性也不容忽視，這些都需要藥企依靠扎實的研究結(jié)果來證明。
（文章來源：澎湃新聞）
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